Ацетилсалициловая кислота в профилактике атеротромбоза

Волков В. И., Строна В.И.,Запровальная О. Е.
Национальный институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины

За последние годы проведено большое количество исследований, анализирующих причины снижения смертности; эффективность применения отдельных стратегий и компонентов программ профилактики в разных популяционных группах [4]. На основе результатов исследований были сформированы две основные стратегии первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний: «стратегия высокого риска» (скрининг на выявление лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и/или онкологических заболеваний и последующие профилактические мероприятия среди них) и «популяционная стратегия» (воздействие на факторы риска во всей популяции). К вторичной и третичной профилактике относят комплекс мер, направленных на замедление прогрессирования уже имеющихся у пациентов заболеваний и уменьшение их неблагоприятных последствий[14].

Особое внимание уделяется в настоящее время решению проблемы высокой сердечно-сосудистой смертности. Ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений играет тромбообразование. В патогенезе нарушений кровоснабжения органов и тканей – ИБС (острый коронарный синдром, инфаркт миокарда (ИМ), ишемический мозговой инсульт, гангрены конечностей, перемежающаяся хромота, значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы, нарушение реологических параметров крови[3,24,52].

Признание атеротромбоза основой патогенеза большинства ССЗ, новое понимание роли молекулярных механизмов тромбообразования в возникновении сосудистых катастроф сделали антитромбоцитарные препараты основой лечения всей сердечно-сосудистой патологии [1]. По данным крупных многоцентровых исследований, именно антиагреганты наряду с гиполипидемическими препаратами существенно влияют на частоту развития и исход острых сосудистых ситуаций, улучшают качество и продолжительность жизни пациентов[10,13].

Несмотря на разработку новых антиагрегантных препаратов, до настоящего времени самым широко распространенным препаратом для профилактики тромбозов остается ацетилсалициловая кислота (АСК). Высокая эффективность АСК и невысокая стоимость сделали ее одним из самых популярных препаратов [9,44].

Применение АСК как антиагрегантного средства включено в рекомендации большинства профессиональных сообществ кардиологов, неврологов и врачей других специальностей. Эти рекомендации основаны на результатах большого количества рандомизированных исследований[27,29,32].

Наиболее убедительно доказана многочисленными плацебо-контролируемыми исследованиями эффективность АСК во вторичной профилактике атеротромботических событий. Уже с восьмидесятых годов прошлого столетия АСК прочно вошла в клиническую практику для профилактики и лечения па­циентов с различными проявлениями атеротромбоза.

Эра доказательной базы эффективности АСК у больных с острым ИМ началась с исследования ISIS-2, продемонстрировавшего, что назначение АСК в остром периоде ИМ достоверно уменьшало сердечно-сосудистую смертность на 23%, частоту повторных ИМ на 49% и частоту ишемических инсультов на 46% [43]. Кроме того, дальнейшее наблюдение за 6213 из 17187 участников этого исследования, показало, что увеличение выживаемости, достигнутое в первые месяцы, сохраняется еще в течение десяти лет.

Проведение комбинированной терапии АСК + фибринолитик в первые 6 часов ИМ уменьшает смертность на 53% [52].

В 2002 г. был опубликован мета-анализ Antithrombotic Trialists Collaboration , обобщивший результаты 287 рандомизированных исследований с участием 135 тыс пациентов, перенесших какую-либо сердечно-сосудистую катастрофу. Было показано, что среди всех антитромбо-цитарных препаратов наибольшую доказательную базу имеет АСК, и ее применение в дозе 75-150 мг приводит к существенному снижению риска развития повторных сер­дечно-сосудистых событий в целом на 25%, нефатального ИМ— на 30%, нефатального инсульта — на 25%, сердечно-сосудистой смертности — на 17% [27].

В этом метаанализе убедительно показано, что применение высоких доз АСК (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности по сравнению со средними (160–325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождается побочными действиями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Подобные результаты легли в основу постулата: оптимальная доза АСК для длительной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг/сут [1, 6, 45].

Неколько лет назад были представлены новые данные изучения эффективности и безопасности АСК в целях вторичной профилактики атеротромботических событий (An-tithrombotic Trialists Collaboration). Проанализированы данные 16 клинических исследований по вторичной профилактике у 17 тыс больных высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Данные метаанализа убедительно подтвердили высокую эффективность АСК в профилактике атеротромбоза. В частности, прием АСК приводил к абсолютному снижению риска сосудистых осложнений примерно на 20%, при отсутствии достоверного увеличения частоты геморрагического инсульта [28].

Назначение АСК при нестабильной стенокардии, по результатам исследований [3-6], также уменьшало риск смерти и развития ИМ более чем на 50%. Доказательная база применения АСК в этой категории больных достаточно обширна и подтверждается результатами 12 рандомизированных клинических исследований, в которых принимали участие более 5 тыс пациентов с нестабильной стенокардией[1,13,15].

В ряде независимых исследований было установлено, что у больных с ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS) ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS на фоне применения АСК при ОКС частота развития ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7-му дню наблюдения составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее этот препарат, и 23,5% — среди лиц, принимавших его до развития обострения[24]. Этот факт получил название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для признания АСК как «субоптимального антитромбоцитарного средства» [33].

Назначение антитромбоцитарной терапии обязательно также после после коронарных вмешательств. Хирургические вмешательства на сосудах неизбежно приводят к повреждению эндотелия и, как следствие этого, к агрегации тромбоцитов. АСК, подавляя агрегацию тромбоцитов, способен препятствовать развитию раннего стеноза стента или шунтов.

Больным, подвергнутым коронарному шунтированию, большинство из которых относится к категории высокого риска, назначение АСК позволяет снизить частоту тромбоза шунтов на 50%[18]. После чрескожных коронарных вмешательств современные рекомендации предписывают назначение комбинированной антитромботической терапии (аспирин в сочетании с клопидогрелом на срок, определенный типом установленного стента) [40,51]. Благодаря разным точкам приложения и механизмам действия антиагрегантов комбинации этих препаратов способствуют достижению более быстрого и выраженного эффекта торможения агрегации тромбоцитов, при этом дозы действующих веществ могут быть уменьшены, что улучшает профиль безопасности используемой комбинации [9].

По данным метаанализа, у больных после коронарной ангиопластики назначение АСК приводит к снижению риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений на 53%. Это базируется на результатах 9 рандомизированных клинических исследований с участием более чем 3 тыс пациентов. Результаты применения АСК у больных после аорто-коронарного шунтирования выглядят куда менее впечатляющими. Продемонстрировано снижение риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений всего на 4% (данные 25 рандомизированных исследований, более 6 тыс пациентов) [27.28].

Назначение АСК пациентам со стабильной стенокардией также сопровождается значительным снижением (на 33%) риска серьезных сердечно-сосудистых событий. До­казательную базу составляют результаты 7 рандомизированных исследований, в которых принимали участие около 3 тыс пациентов со стабильной стенокардией [27].

В клиническом исследовании American Physicians Health Study прием АСК пациентами со стабильной стенокардией по 325 мг через сутки в течение 5 лет привел к снижению у них количества первичных ИМ на 87% (p<0,001) [47]. Также веские доказа­тельства профилактического действия АСК при стабильной стенокардии были получены в крупном рандомизированном исследовании SAPAT [44]. В группе пациентов, принимавших небольшую дозу АСК (75 мг), ИМ и внезапная коронарная смерть наблюдались на 34% реже, чем в группе плацебо. Также в этой группе пациентов зарегистрировано на 26% меньше смертельных исходов от любых сердечно-сосудистых причин.

Очень важным аспектом терапии представляется возможность применения АСК при артериальной гипертонии (АГ). В соответствии с рекомендациями ESH/ESC 2013 г. [21] по лечению АГ больным с контролируемой АГ, ранее перенесшим сердечно-сосудистые события, также следует назначать антитромбоцитарные препараты, в частности малые дозы АСК. Следует подчеркнуть, что необходимыми условиями успешного лечения являются адекватная коррекция АД с помощью современных антигипертензивных препаратов и тщательная оценка риска желудочно-кишечных и носовых кровотечений.

За последние годы появились убедительные клинические данные относительно пользы применения АСК у пациентов с атеросклерозом церебральных артерий. По результатам метаанализа, объединившего результаты 21 исследования по вторичной профилактике инсульта и преходящих нарушений мозгового кровообращения, снижение риска повторных сосудистых событий при терапии антиагрегантами составило 22% [19]. Зарегистрировано снижение риска развития ишемического инсульта на 6,9 на 1000 леченых пациентов, что демонстрирует высокую эффективность использования АСК у этой категории больных[3].

Вопрос о назначении АСК в остром периоде ишемического инсульта до недавнего времени оставался открытым. Объединенный анализ ряда исследований показал, что немедленное назначение АСК больным с острым ишемическим инсультом позволяет предотвратить 9 случаев повторного инсульта и смерти в течение первого месяца лечения и 13 случаев смерти и стойкой инвалидности в последующие 6 мес на 1000 пролеченных больных [13,19].

Не вызывает сомнений целесообразность назначения АСК в настоящее время для профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных высокого риска. В первую очередь это больные с мультифокальными проявлениями атеросклероза. Единственным проявлением заболевания у таких больных часто является верифицированный атеросклероз периферических артерий нижних конечностей. Причиной госпитализации и смерти этой категории больных в большинстве случаев являются не симптомы хромоты, а тромботические осложнения в различных сосудистых бассейнах, что приводит к развитию ИМ, инсульта [5]. Метаанализ 42 исследований [15], включивший более 9000 пациентов с атеросклерозом периферических артерий нижних конечностей, показал, что назначение антитромбоцитарной терапии снижает суммарный риск развития сосудистых событий на 23% (р = 0,004) у этих пациентов, причем независимо от выбранной тактики лечения - консервативной или хирургической (сосудистое шунтирование или эндоваскулярное вмешательство).

Кроме того, по результатам ряда метаанализов установлена целесообразность назначения АСК больным с фибрилляцией предсердия (в качестве альтернативы варфарину), заболеваниями периферических артерий (стеноз сонных артерий) и терминальной хронической почечной недостаточностью (требующей проведения гемодиализа).

Таким образом, можно сделать вывод, что эффективность назначения АСК с целью вторичной профилактики атеротромботических событий в настоящее время сомнений не вызывает.

Наиболее дискутабельным вопросом является назначение АСК с целью первичной профилактики ССЗ. Хотя аспирин является единственным из антитромботических препаратов, который в настоящее время используют для первичной профилактики, его назначение приводит к развитию 2–4 серьезных кровотечений из ЖКТ и до 2 геморрагических инсультов на 1000 пролеченных больных на протяжении 5 лет, что в значительной степени затрудняет определение соотношения риск-польза от применения препарата [7].

В этой связи большое значение имеют результаты упомянутого выше крупного мета-анализа Antithrombotic Trialists Collaboration. Для анализа было отобрано шесть крупных контролируемых исследований по первичной профилактике, включивших 95000 пациентов низкого/среднего риска развития сосудистых осложнений[28].

Снижение риска сосудистых событий при применении АСК в исследованиях по первичной профилактике составило 12% (р=0,0001). Это снижение достигалось в основном за счет снижения основных коронарных событий (все случаи ИМ, смерть от коронарных причин, внезапная смерть). Результаты мета-анализа продемонстрировали пропорциональное снижение основных коронарных событий и нефатального ИМ в исследованиях по первичной и вторичной профилактике: 0,06 (0,05%) и 1 (0,66%) в год соответственно.

АСК значимо не влияла на общее число инсультов в исследованиях по первичной профилактике, однако достоверно снижала риск ишемического инсульта на 14% (р=0,05), в абсолютных величинах 0,02% в год. Абсолютный риск геморрагических инсультов на терапии АСК в исследованиях по первичной профилактике достоверно повышался с 0,03% до 0,04% в год [6].

Проведенные в последнее время исследования выявили разницу эффекта от назначения АСК с целью первичной профилактики у мужчин и у женщин. Предпосылками исследования эффективности АСК у женщин явилось то, что число событий в проведенных ранее исследованиях именно у женщин было невелико, что не позволило получить статистически значимые результаты, а также существующие данные о половых различиях в метаболизме салицилатов [32].

Роль АСК в первичной профилактике сердечно­сосудистых осложнений у женщин была оценена крупном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (Исследование здоровья женщин- The Women's Health Study), включившем женщин старше 45 лет без признаков ИБС, цереброваскулярной болезни, злокачественных новообразований (исключая рак кожи) и любых других серьезных хронических заболеваний [30]. Почти 40 тыс. женщин были рандомизированы на группу АСК (100 мг через день) и группу плацебо.Данное наблюдение продолжалось 10 лет до первого большого сердечно-сосудистого события (нефатальный ИМ, нефатальный инсульт или сердечно-сосудистая смертность). При оценке результатов было выявлено, что АСК не оказывал достоверного действия на риск фатальных и нефатальных ИМ, смерти от сердечно-сосудистых причин, смерти от всех причин и вмешательств на коронарных сосудах, что сохранялось и при отдельной оценке среди женщин, включенных в исследование в период постменопаузы, принимавших гормональную заместительную терапию, а также среди женщин, имеющих три и более фактора риска возникновения ИБС .

Единственная группа, где прием АСК достоверно уменьшил риск развития ИМ— женщины 65 лет и старше (p=0,008).

Установлено снижение частоты инсульта на 17% (р=0,04) за счет снижения риска ишемического инсульта на 24% (р=0,009) при отсутствии влияния на риск геморрагического инсульта (р=0,31) [49]. У женщин в группе АСК достоверно чаще регистрировались пептические язвы (p<0,001), чаще возникали кровотечения, как малые, так и потребовавшие гемотрансфузии, основными локализациями которых являлись ЖКТ и мочевыводящая система.

В 2006 г. с целью определения влияния пола на эффективность и безопасность применения АСК для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений был проведен метаанализ, в котором для анализа были отобраны 6 проспективных рандомизированных контролируемых исследований, включавших в совокупности около 95 тыс. больных; средняя длительность наблюдения составляла 6,4года [15]. Результаты метаанализа продемонстрировали, что при использовании АСК удается предотвратить примерно 8 ИМ на каждую 1000 мужчин и примерно 2 ишемических инсульта на каждую 1000 женщин, однако расходились в отношении эффективности препарата в предотвращении инсульта и сердечно-сосудистой смерти. Сердечно-сосудистая и общая смертность в группах вмешательства и сравнения не различалась как у мужчин, так и у женщин. При этом использование АСК сопровождалось достоверным увеличением риска крупных кровотечений как у женщин (ОШ 1,68, р = 0,01), так и у мужчин (ОШ 1,72, р < 0,001). Эти исследования демонстрируют, что инсульт у женщин— более частая патология, чем ИМ, и поэтому при решении вопроса о назначении АСК с профилактической целью у женщины 45 лет и старше врач должен принимать во внимание скорее риск ишемического инсульта, чем риск ИМ [15].

В соответствии с рекомендациями ESH/ESC 2013 г. беременным женщинам с высоким риском преэклампсии (АГ во время предыдущей беременности, хроническая болезнь почек, аутоиммунные заболевания типа системной красной волчанки или антифосфолипидного синдрома, СД 1-го или 2-го типа, хроническая АГ) или с более чем одним фактором умеренного риска преэклампсии (первая беременность, возраст старше 40 лет, интервал между беременностями более 10 лет, ИМТ >35 кг/м2 на первом визите, семейный анамнез преэклампсии и многочисленные беременности) рекомендуется прием АСК по 75 мг/сут начиная с 12 нед. беременности и до родов , при условии низкого риска желудочно-кишечных кровотечений [21].

Согласно обновленных рекомендаций Американской комиссии по разработке превентивных мероприятий, кандидатами для проведения первичной профилактики атеротромбоза с помощью АСК являются пациенты старше 50 лет с наличием нескольких факторов риска ИБС (гиперхолестеринемия, СД, курение, АГ)[14].

АСК не рекомендован для первичной профилактики ССЗ у больных с низким риском (мужчины моложе 50 лет и женщины моложе 60 лет без дополнительных факторов риска). Считается, что риск ИБС у этой категории больных менее 5% за 10 лет, что превышает потенциальный риск геморрагических осложнений. Эксперты считают, что имеющихся доказательств недостаточно также для оценки баланса пользы и риска применения АСК для первичной сердечно-сосудистой профилактики у лиц старше 80 лет [52].

Учитывая полученные данные об отсутствии эффекта от терапии АСК у женщин в отношении первичной профилактики ИМ, назначение АСК женщинам в возрасте 55-79 лет может рассматриваться в контексте снижения риска ишемического инсульта.

.Однако в каждом конкретном случае решение следует принимать индивидуально в зависимости от наличия факторов риска, учитывая увеличение числа кровотечений при использовании АСК как у мужчин, так и у женщин.

На основании анализа проведенных исследований были разработаны основные принципы назначения АСК при первичной профилактике [10]:

1. Прием АСК 1 раз в сутки в клинических случаях, при которых профилактика антитромбоцитарными средствами имеет благоприятное соотношение «польза/риск».

2. Использование наименьшей из доз АСК, эффективность которых была продемонстрирована при конкретном клиническом состоянии с учетом токсичности для ЖКТ и приверженности больных к лечению.

3. Применение суточных доз АСК в диапазоне 75–100 мг для длительной профилактики серьезных сосудистых событий у больных с высоким риском (≥ 3 % в год).

Одно из последних обновлений в отношении первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний касается больных СД.

Общеизвестно, что наличие СД способствует прогрессированию атеросклероза, а непосредственно причиной смерти таких больных в большинстве случаев является ишемическая болезнь сердца (ИБС).

В то же время, широкое применение АСК в качестве средства первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных СД не принесло ожидаемой пользы у пациентов более молодых возрастных групп, что, в частности, было продемонстрировано в исследованиях JPAD (Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes), POPADAD (Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes) и ETDRS (Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study) [31,46].

В связи с этим в 2010 г. Американской диабетической ассоциацией (American Diabetes Association), Американской сердечной ассоциацией (American Heart Association) и Американским колледжем кардиологов (American College of Cardiology) были опубликованы новое научное положение и консенсус экспертов, более жёстко регламентирующие применение АСК у лиц с СД[29].

В настоящее время приём АСК в дозах 75-162 мг/сутки с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных СД показан только тем, у кого десятилетний риск развития таких осложнений превышает 10%: мужчинам старше 50 лет и женщинам старше 60 лет, имеющим не менее одного дополнительного сердечно-сосудистого фактора риска, при отсутствии повышенного риска кровотечений (наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения либо язвенной болезни ЖКТ, либо сопутствующего приёма лекарств, повышающих риск кровотечений – нестероидных противовоспалительных препаратов, варфарина и т.д.)[53].

У остальных пациентов более эффективными мероприятиями первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений являются соблюдение диеты, физические упражнения, контроль гликемии и АД, а также применение статинов [36].

Для больных СД с промежуточным риском (5-10% за 10 лет) могут быть рекомендованы низкие дозы АСК (75-162 мг). К этой категории пациентов относятся молодые больные с одним и более факторами риска или пациенты старшего возраста без дополнительных факторов риска. С целью индивидуальной оценки риска сердечно-сосудистых осложнений у конкретного пациента в консенсусе экспертов в США даются ссылки на интернет-ресурсы, позволяющие либо установить соответствующий калькулятор риска на своём рабочем компьютере (UKPDS Risk Engine: http://www.dtu.ox.ac.uk/riskengine/index.php), либо рассчитатьриск онлайн (ARIC CHD Risk Calculator: http://www.aricnews.net/riskcalc/html/RC1.html;American Diabetes Association Risk Assessment Tool, Diabetes PHD: http://www.diabetes.org/phd). Правда, для таких расчётов в числе прочих данных необходимо знать уровень холестерина липопротеидов высокой плотности и уровень гликозилированного гемоглобина, что, к сожалению, недоступно для большинства медицинских учреждений Украины, особенно на амбулаторном уровне. Тем не менее, перечисленных показаний и противопоказаний в большинстве случаев реальной клинической практики вполне достаточно для принятия решения о профилактическом применении (либо отказе от применения АСК при СД[23].

2 мая 2014 года FDA разместила на своем сайте информацию о возможных изменениях показаний к применению АСК, из которых может быть исключен такой пункт его назначения, как первичная профилактика инсульта и ИМ.

Такие ограничения связаны с тем, что FDA провела обзор недавно опубликованных исследований в этой области и не нашла данных за то, что применение АСК сопровождается уменьшением процента инсультов и ИМ, но с другой стороны ассоциировано с повышением риска развития желудочно-кишечных и мозговых кровотечений.

В связи с вышесказанным, FDA планирует более внимательно проанализировать результаты последних публикаций, в особенности касающихся применения АСК у пациентов с СД и заболеваниями периферических артерий, так как именно в них не было продемонстрировано значительных преимуществ назначения антиагрегантного препарата как метода первичной профилактики развития инсульта и ИМ[37]. В то же время, в этом релизе подчеркнуто, что польза от использования АСК, как препарата для вторичной профилактики у больных с ССЗ, перевешивает возможный риск развития кровотечений.

Необходимо помнить и о плейотропных эффектах АСК.

В последнее время опубликованы результаты проспективных исследований и мета-анализа, свидетельствующие о возможности профилактики злокачественных новообразований при помощи АСК. По результатам Health Professionals Follow - up Study , у 47 900 американских мужчин, принимающих АСК, наблюдалось снижение риска колоректального рака (у 32%) [35]. Основными механизмами онкопротективного действия АСК, возможно, является ингибирование синтеза простагландина Е и тромбоксана, которые играют важную роль в стимуляции пролиферации и ангиогенеза. Аналогичные результаты получены по результатам исследования Cancer Preventon Study , у 662 424 пациентов, регулярно принимающих АСК, отмечено снижение риска смерти от ко­лоректального рака (у 40% мужчин и 42% женщин) [13].

Таким образом, АСК остается препаратом, наиболее часто и широко используемым для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий и смертности у пациентов с ИБС и цереброваскулярной болезнью.

В то же время,несмотря на имеющиеся доказательства эффективности низких доз АСК в профилактике ССЗ и его включение в многочисленные клинические руководства многих стран мира, АСК в клинической практике используется реже, чем этого можно было бы ожидать. Так, в исследовании United States National Ambulatory Survey было показано, что АСК была назначена 50% пациентам в качестве средства вторичной профилактики и только 17,1% больных, нуждавшихся в его назначении в качестве средства первичной профилактики. В этом же исследовании было показано, что кардиологи назначали АСК почти в два раза чаще, чем врачи первичного звена [38]. В исследовании REACH, в которое были включены пациенты с ИБС, перенесенным инсультом, заболеваниями периферических артерий или несколькими факторами риска атеротромбоза, только 56% пациентов получали АСК (в качестве единственного средства антиагрегантной терапии) и 11,2% в качестве одного из компонентов антиагрегантных лекарств через 4 года после его назначения [14]. Причины неоптимального профилактического применения АСК многофакторные: недостаточные знания врачей клинических рекомендаций, сомнение в том, что длительное применение АСК сопряжено с риском, потенциально равным пользе, недостатком времени у врачей для проведения полноценной оценки риска ССЗ, сомнений в том, что пациенты не будут длительное время принимать средства профилактики.

Несмотря на многочисленные данные в пользу применения АСК, в лечебной практике не всегда удается добиться желаемого антитромбоцитарного эффекта [5]. Клиническим подтверждением этого является факт возникновения тромботических случаев у пациентов, которые принимают АСК. Сам термин «аспиринорезистентность» может включать в себя несколько понятий (клиническая, биологическая, фармакологическая). Чаще всего под аспиринорезистентностью подразумевают феномен кардиоваскулярных расстройств у пациентов, которые профилактически принимают АСК [5, 6].

Частота развития этого состояния варьирует от 10% до 45% [11,16]. Такие колебания распространенности этого феномена зависят от генетических факторов, лекарственного взаимодействия, курения, наличия СД, используемых методов диагностики, а также приверженности пациентов к назначаемой терапии [14]. Существует также масса клинических ситуаций, когда АСК будет не столь эффективна. Так, антитромбоцитарный эффект АСК при ИМ зависит от концентрации креатининфосфокиназы в крови: при значительном повышении уровня фермента доза АСК 100 мг в сутки слабее ингибирует агрегацию тромбоцитов и синтез тромбоксана А2, чем при средних величинах креатининфосфокиназы в крови. У пожилых пациентов труднее получить антитромбоцитарный эффект препарата. У больных, перенесших пересадку сердца, данный препарат оказывается неэффективным, несмотря на высокую агрегационную активность тромбоцитов. Наличие у больных АГ также снижает антитромбоцитарную активность АСК[41].

В настоящее время предлагается рассматривать резистентность к АСК на основе разделения всех причин на две большие группы (низкая приверженность к лечению, сниженная биодоступность, недостаточная дозировка, лекарственные взаимодействия, альтернативные пути стимуляции агрегации тромбоцитов) и «истинная» резистентность (полиморфизм генов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, тромбоксансинтазы и других ферментов, участвующих в метаболизме производных арахидоновой кислоты, полиморфизм рецепторов тромбоцитов к гликопротеинам, коллагену, фактору Виллебранда) [6,11].

В то же время, для измерения остаточной активности тромбоцитов используют ряд методов и общего мнения, какую методику лучше использовать, не существует. К сожалению, в настоящее время не существует стандартизованной методики прогнозирования эффективности АСК.

Практически всегдаАСК назначается без предварительного тщательного исследования состояния тромбоцитарного гемостаза. Авторы приходят к выводу, что значимость разных методов для коррекции антитромбоцитарной терапии остается недостаточно ясной, требуются дальнейшие исследования для выявления, какой из методов лучше коррелирует с клинически значимыми исходами. Во многих исследованиях была показана связь между частотой неблагоприятных ишемических событий и более слабой «лабораторной» реакцией на антиагрегантную терапию; однако в рандомизированных клинических исследованиях не было получено доказательств того, что индивидуально подобранная антитромбоцитарная терапия способна улучшить результаты [14].

ОСЛОЖНЕНИЯ АНТИТРОМБОЦИТАРНОЙ ТЕРАПИИ
Часто врачу приходится решать проблему эффективного и безопасного длительного применения антиагрегантов. Грань, разделяющая опасность развития ишемических событий и геморрагических осложнений, зачастую слишком тонка. Кроме того, постоянный прием антитромбоцитарных препаратов может осложнить проведение хирургических вмешательств и инвазивных процедур.

Все это заставляет все чаще и чаще задавать вопрос: чего же больше от применения АСК — риска или пользы? На этот вопрос авторы отвечают по-разному, но большинство из них отдают предпочтение пользе препарата.

Эффективность АСК и развитие нежелательных явлений при ее применении связаны с основными механизмами действия препарата. Это:

• дозозависимое ингибирование циклооксигеназы 1 -го и/или 2-го типа (ЦОГ), вследствие чего происходит угнетение синтеза простагландинов Е, В, тромбоксана, простациклина; Как известно, простагландины обеспечивают стимуляцию секреции защитных гидро­карбонатов и слизи, усиливают местный кровоток в слизистой оболочке и активируют пролиферацию клеток в процессах нормальной регенерации;

• повышение активации липооксигеназного пути синтеза арахидоновой кислоты, ведущей к усилению син­теза лейкотриенов[8,13].

В небольших дозах (до 300 мг в сут) происходит преимущественное ингибирование ЦОГ-1, а при более высоких дозах — дополнительное ингибирование ЦОГ-2, что и определяет клинические и побочные эффекты при приеме АСК

Основной клинической проблемой применения АСК, помимо риска кровотечений (особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны ЖКТ в виде развития диспептических расстройств и эрозивно-язвенного гастрита.

Повреждение слизистой верхних отделов ЖКТ с развитием эрозий и язв, возникающее на фоне приема нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), получило название НПВС-индуцированная гастроэнтеропатия.

По данным медицинских исследований, тяжелые поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта при приеме АСК встречаются относительно редко. Так, эрозии и язвы желудка наблюдаются в 0,8-2,6% случаев, а массивные желудочно-кишечные кровотечения воз­никают менее чем у 1% пациентов, принимающих указанный препарат [1]. В большинстве случаев причиной отмены АСК являются проявления синдрома желудочной диспепсии — дискомфорт в эпигастрии, тошнота, рвота, изжога. По данным различных авторов, частота возникновения проявлений желудочной диспепсии при постоянном применении АСК варьируется от 5,2% до 40% [8,13].

Однако, учитывая малосимптомный характер повреждения, а также высокую частоту так называемых "немых" язв и возможность развития желудочно-кишечного кровотечения как манифестации заболевания, неправильно было бы недооценивать это осложнение. Ориентироваться на симптомы диспепсии также не всегда оправданно, именно из-за высокого числа "немых" язв и малосимптомного характера поражения. Поэтому основным методом диагностики НПВС-индуцированной гастроэнтеропатии является эзофагогастродуоденоскопия.

Факторами риска развития серьезных желудочно-кишечных осложнений при приеме АСК являются: анамнез язвенных кровотечений или перфорации, одновременный прием АСК с другими НПВС, кортикостероидами или антикоагулянтами. Факторами среднего риска считают наличие анамнеза язвенной болезни, подтвержденная инфекция Helicobacter pylori, ранние сроки приема НПВС, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (особенно сердечно-сосудистых).
Недавно описаны поражения тонкого и толстого кишечника, вызванные АСК и другими нестероидными противовоспалительными препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной кишки, тем не менее, они также оказывают отрицательное влияние на практическую значимость АСК в профилактике ишемических приступов [6,15,33].


Развитие эрозивно-язвенных повреждений слизистой может наблюдаться и при использовании низких доз АСК (75 мг в сут). В исследовании SALT (SALT Collaborative Group, 1991) в группе приема АСК (n=676) желудоч­но-кишечные кровотечения отмечались у 1,6% боль­ных против 0,6% в группе плацебо (n=684) [13]. Аналогичные результаты были получены в исследовании SAPAT, в котором больные также принимали АСК в дозе 75 мг в сут [44]. Более значимый риск связан с одновременным назначением АСК и других НПВП — такое сочетание мо­жет привести к возрастанию риска кровотечений более чем в 2 раза.

При появлении диспептических проявлений на фоне применения АСК необходимо решить вопрос о возможности отказа от приема препарата или выбрать способ протекции слизистой оболочки ЖКТ. Полное прекращение приема АСК само по себе не приводит к заживлению повреждений, вызванных НПВП-гастропатией [24].

Каким же образом защитить пациента, имеющего показания к терапии АСК?

-применение АСК в минимально доказанной дозировке.

-проведение эндоскопического контроля состояния ЖКТ. Для пациентов, имеющих повышенный риск желудочно-кишечных осложнений, показана гастропротективная терапия.

- Всем больным с наличием анамнеза язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки и особенно с наличием таких осложнений, как кровотечение или перфорация в анамнезе, необходимо проводить тест на наличие H. pylori. В тех случаях, когда он дает положительный результат, необходима терапия, направленная на эрадикацию. Считается, что после эрадикации H. pylori частота кровотечений на фоне терапии антиагрегантами у больных с язвенным анамнезом не отличается от таковой у больных без язвенного анамнеза.

Для эрадикации H. pylori рекомендуют терапию ингибиторами протонной помпы с кларитромицином (500 мг) в сочетании либо с амоксициллином (1 г), либо с метронидазолом (500 мг). Все эти препараты назначаются 2 раза в день в течение 10-14 дней, что обеспечивает эрадикацию в 90% случаев [15].В соответствии с современными рекомендациями больным с язвенным анамнезом, а также больным, имеющим более одного фактора риска кровотечения (возраст старше 60 лет, одновременное назначение кортикостероидов, клинические признаки диспепсии или симптомы гастроэзофагеального рефлюкса), показано одновременное с антиагрегантами назначение препаратов-ингибиторов протонной помпы(ИПП)[1,18].

Основной стратегией защиты желудка при терапии аспирином является использование препаратов ИПП. Назначение сукральфата и антагонистов Н2-рецепторов уступает по эффективности ИПП. Эти данные получили подтверждение в эпидемиологических исследованиях, показавших, что у больных, получающих ИПП, вероятность кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне терапии АСК была значительно меньше, чем у больных, не получавших ИПП [31].

Соответственно этому, усилия фармакологов направлены на создание препаратов АСК, в минимальной степени воздействующих на слизистую оболочку желудка.

Первыми такими средствами стали препараты, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, устойчивой к воздействию желудочного сока. Благодаря такому покрытию аспирин всасывается в тонком кишечнике, а не в желудке, не раздражая слизистую последнего [45].

Исходя из этого, кишечно-растворимая оболочка в значительной степени замедляет всасывание АСК и снижает его биодоступность [6,20]. Поэтому данная форма АСК не рекомендуется для применения в экстренной кардиологии (острый коронарный синдром, приступ стенокардии). К тому же было установлено, что аспирин с кишечно-растворимым покрытием в дозах менее 100 мг в сутки в меньшей степени ингибирует синтез тромбоксана-А2 в тромбоцитах, что ослабляет дезагрегантный эффект данной формы АСК (особенно у лиц с избыточной массой тела) по сравнению с обычными препаратами [7]. В связи с этим предложено использовать с профилактической целью кишечно-растворимые препараты, содержащие не менее 325 мг АСК [47].

Не следует забывать и о том, что после всасывания АСК ингибирует циклооксигеназу-1 во всех органах и тканях (т.е. и в слизистой оболочке желудка). Поэтому не удивительно, что диспепсические явления даже на фоне приема препаратов, покрытых кишечно-растворимой оболочкой, возникают существенно чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (хотя и несколько реже, чем при использовании «обычной» АСК) [1,2,24], а риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ является одинаковым для любых лекарственных форм АСК [8].

Еще одним способом, призванным уменьшить гастротоксичность, является комбинирование АСК с невсасывающимся антацидом.

Самым перспективным в этом отношении является препарат МАГНИКОР, выпускаемый в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, содержащих 75 мг ацетилсалициловой кислоты и 15,2 мг неабсорбируемого антацида— гидроксида магния.

Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект они реализуют через абсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, невсасывающиеся антациды обладают и рядом других положительных эффектов: снижают протеолитическую активность желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую ЖКТ. Гидроксид магния также обладает выраженными антацидными свойствами, не вызывает вторичной гиперсекреции желудочного сока, отличается быстротой наступления эффекта.

Кроме того, существуют данные о том, что рассматриваемый антацид оказывает непосредственное цитопротективное воздействие. Как показали экспериментальные исследования, гидроокись магния увеличивает содержание простагландинов Е2 и Р2 в стенке желудка, противодействуя, таким образом, негативному влиянию АСК на его слизистую оболочку. Известно также, что гидроокись магния может повышать содержание в стенке желудка окиси азота, которая, являясь мощным вазодилататором, усиливает микроциркуляцию и улучшает регенерацию эпителия [8]. Проведенные контролируемые клинические исследования также свидетельствуют о том, что одновременный прием антацидов, содержащих гидроокись магния, предотвращает негативное воздействие АСК (в том числе в высоких дозировках) на слизистую желудка и уменьшает выраженность диспептических явлений [20].

При сравнении двух форм АСК (“ кишечно-растворимой ” АСК 100 мг и “ некишечной -растворимой” АСК 150 мг + магния гидроксид 30,4 мг) Э. П. Яковенко и соавт. выявили, что прием однократной дозы АСК (с магния гидроксид) 150 мг приводит к снижению интрагастральной кислотности у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и нормальной и сниженной кислотопродуцирующей функцией желудка. В течение 12 месяцев болевой синдром и желудочные диспепсические расстройства значительно чаще выявлялись у пациентов, принимающих “ кишечно-растворим ую” АСК 100 мг (54% против 30% на фоне “ некишечной -растворимой” АСК 150 мг + магния гидроксид). Эритематозно-геморрагические изменения без язв и эрозий выявлены в группе пациентов, принимающих “ некишечной -растворимой” АСК 150 мг + магния гидроксид, в 42,6% и в группе пациентов, принимающих “ кишечно-растворим ую” АСК 100 мг, в 60,9% (р < 0,05) [26].

Использование антацидов с АСК также способно изменить фармакокинетику последнего.

Неионизированная форма АСК всасывается лучше, и при увеличении рН более 3,5 может наблюдаться снижение биодоступности. Однако в этой ситуации увеличивается растворимость препарата, который всасывается значительно быстрее. Таким образом, существенного изменения фармакокинетики не происходит, а первичный повреждающий эффект, вызывающий диспепсию, исчезает [7].

Таким образом, комбинация АСК и гидроксида магния - МАГНИКОР по переносимости имеет преимущество перед стандартной и кишечно-растворимой формой АСК. Авторы связывают выявленные различия на фоне применения двух форм АСК, с наличием в составе МАГНИКОР гидроксида магния, который, являясь невсасывающимся антацидом, способствует быстрой эвакуации АСК из желудка, уменьшает время контакта АСК со слизистой желудка и снижает интрагастральное давление.

Успех АСК в фармакотерапии предопределили его фармакологические свойства: эффективность в больших диапазонах доз, возможность однократного приема, быстрое всасывание в желудочно-кишечном тракте, свойственная ему кривая диссоциации и др. Для эффективной и безопасной антитромбоцитарной терапии предпочтителен либо оригинальный препарат АСК, либо генерик, доказавший свою био- и терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату.

На фармацевтическом рынке Украины сегодня представлен целый ряд препаратов АСК с не всегда убедительной «клинической репутацией ». Такое «разнообразие» затрудняет выбор и врача, ориентированный, в первую очередь, на безопасность лекарственного препарата, и пациента, чаще основывающийся на финансовой составляющей медикаментозной терапии, а также советах фармацевта в аптеке [22].

Препараты МАГНИКОР и МАГНИКОР ФОРТЕ (производства «Киевский витаминный завод») - в одной таблетке МАГНИКОР содержится 75 мг ацетилсалициловой к-ты, 15,2 мг магния гидроксида (МАГНИКОР ФОРТЕ содержит 150 мг ацетилсалициловой кислоты, 30,39 мг магния гидроксида- активно применяются в терапии различных форм ИБС, в том числе и при остром коронарном синдроме, в отделении ИБС и атеросклероза Национального института терапии НАМН Украины им.Л.Т.Малой, а также в отделении инфаркта миокарда и восстановительного лечения ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины [1].

Данный препарат показал свою эффективность при использовании в 4-компонентной терапии (блокаторы рецепторов ангиотензина II, b-блокатор, АСК, статин) — мультимодальной стратегии в рамках рандомизированного исследования у пациентов с хронической болезнью почек.

Форма выпуска препарата обеспечивает максимальную защиту слизистой желудка и снижение риска гастропатии, а также стабильность высвобождения действующего вещества. Магникор содержит 75 мг АСК, что обеспечивает надежный антитромбоцитарный эффект при регулярном приеме 1 таблетки в сутки без дополнительного увеличения риска геморрагических осложнений.

Таким образом, на сегодняшний день АСК остается самым доступным и широко используемым антитромбоцитарным препаратом, рекомендованным как для вторичной, так и для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий. Эффективность АСК доказана многочисленными крупными плацебо-контролируемыми исследованиями и подтверждена данными метаанализов. В ряде случаев для больных, относящихся к группе очень высокого риска, терапия АСК может быть усилена за счет препаратов других групп, в частности клопидогрела или новых антитромбоцитарных агентов [2,9].

« Аспирин – изумительное лекарство, но никто не понимает, как оно работает», – писала авторитетная американская газета «Нью–Йорк Таймс» в 1966 г., и частично это утверждение актуально и сегодня . . На нынешнем этапе актуальными проблемами остаются резистентность к АСК, а также повышение безопасности и улучшение переносимости терапии, что будет способствовать приверженности больных к лечению и повышению его эффективности.


Список литературы

  1. Бабий Л.Н. Современные возможности и нерешенные проблемы антитромбоцитарной терапии при ишемической болезни сердца //Здоров'я України. - 2011. - № 3 (18). - С. 80-82.
  2. Багрий А.Э. Современные антитромбоцитарные препараты: общий взгляд, возможности применения АСК и тиенопиридинов. //Здоров'я України. - 2010. - № 1 (тематичний номер з кардіо­логії). - С. 5-8.
  3. Березин А.Е. Антиагрегантная терапия у больных с высоким цереброваскулярным риском-//Укр. мед. часопис. — 2008. — № 3. — С. 24-28.
  4. Бойцов С. А., Оганов Р. Г. Четверть века в поисках оптимальных путей профилактики неинфекционных заболеваний и новые задачи на будущее . // Профилактическая медицина.-2013.-5.-С. 3–8.
  5. Бритов А. Н., Рыжова Т. В., Беда Н. П. Атеросклероз периферических артерий как важная цель профилактики сердечно-сосудистых заболеваний — акцент на антиагреганты //Трудный пациент.- 2013.- Т. 11. № 7.- С. 4–9.
  6. Бубнова М.Г. Аспирин в профилактике атеротромбоза и коронарной болезни сердца //Российский кардиологический журнал.- 2010.-№ 4 (84). С. 115–121
  7. Бугаенко В. В. Современные принципы антитромбоцитарной терапии у больных с ишемической болезнью сердца. Часть2. Переносимость и возможные побочные эффекты //Український кардіологічний журнал- 2009. - N 5. - С. 101-110
  8. Вёрткин А. Л., Аристархова О. Ю., Адонина Е. В . Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС-// Русский медицинский журнал. 2009.- т. 17, № 8.-С. 570–575.
  9. Вікторов О.П. Ацетилсаліцилова кислота та клопідогрель: раціональність комбінованої фармакотерапії // Медицина неотложных состояний. — 2008. — № 4. — С. 39-44
  10. . Волков В. И, Запровальная О. Е. Антитромбоцитарная терапия ишемической болезни сердца: проблемы и перспективы //Новости медицины и фармации.-2011.-№368.- С.53-59
  11. Гринштейн Ю. И., Косинова А. А., Гринштейн И. Ю . Возможные причины и механизмы развития вторичной резистентности к ацетилсалициловой кислоте.- //Российские медицинские вести.- 2013.-18-С 4–13.
  12. 12. . Долженко М.Н. Острый коронарный синдром: антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия // Медицина неотложных состояний. — 2008. — № 1. — С. 8-15.
  13. Дроздов В.Н., В.А.Ким. Эффективность и безопасность применения ацетилсалициловой кислоты. //Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии- 2010.-№6(2).-С.212-215
  14. Самородская И. В. Актуальные вопросы применения ацетилсалициловой кислоты с целью первичной профилактики сердечно-сосудистых событий .-// Лечащий врач.-2014.-№10.-С.84-89
  15. Кропачева Е.С.· Практические основы терапии ацетилсалициловой кислотой.//Атмосфера. Новости кардиологии 2011.-N 2.-С.28-31
  16. Нетяженко В. В.- Аспиринорезистентность: критерии диагностики, причины и клиническое значение.- Серце і судини. - 2010. - № 4.- С. 89-95.
  17. Никонов В.В. Киношенко Е.И. Тромбоцитарный гемостаз и антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме.- //Новости медицины и фармации» Кардиология.-2011.-№ (374).- С.5-12.
  18. Панченко Е.П. Атеротромбоз: механизмы развития и реально проводимая терапия-Атеротромбоз. .-2008.- № 1.-С. 22–26
  19. Парфенов В. А, Вербицкая С. В. Вторичная профилактика ишемического инсульта: международные рекомендации и клиническая практика. Неврологический журнал. - 2014. - Том 19, N 2. - С. 4-10
  20. Прохорович Е. А., Скотников А. С., Петрик Е. А . Кардиомагнил — золотой стандарт профилактики в кардиологии // Врач скорой помощи.- 2011.-№ 2.-С. 5–10.
  21. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 / Рабочая группа по лечению артериальной гипертонии Европейского лбщества гипертонии (European Society of Hypertension, ESH) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) // Российский кардиологический журнал. 2014.- № 1 (105).- С. 5–92
  22. Хомазюк Т. А., Новоженина Л. И., Левых А. Э. и др. Изучение антитромботической эффективности, безопасности и переносимости генериков ацетилсалициловой кислоты у больных с ишемической болезнью сердца Медичні перспективи . - 2013. - Т. 18, № 3. - С. 37-43
  23. ЧернобривенкоА.А. Аспирин и первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом: пересмотр рекомендаций http://medstrana.com/articles/879/
  24. Шилов А. М.Ацетилсалициловая кислота — антиагрегант для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Трудный пациент. 2013. -Т. 11. № 4. -С. 3–8.
  25. Шумаков В. А.,Бабий Л. Н. Антитромбоцитарная терапия у больных с острым коронарным синдромом // Український кардіологічний журнал, 2007.-N № 1.-С.29-35
  26. Я ковенко Э. П., Краснолобова Л. П., Яковенко А. В.и др . Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста // Сердце.- 2013.- т. 12, № 3 (71).- С. 145–150.
  27. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // BMJ.- 2002.-№324:-Р.71-86.
  28. Antithrombotic Trialists' (ATT) Collaboration. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. // Lancet. – 2009. – Vol. 373. – Р.1849-1860.
  29. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events in People With Diabetes. A Position Statement of the American Diabetes Association, a Scientific Statement of the American Heart Association and an Expert Consensus Document of the American College of Cardiology Foundation. // J. Am. Coll. Cardiol. – 2010. – Vol. 55, No. 25. Рublished online May 27, 2010; doi:10.1016/j.jacc.2010.04.003.
  30. Becker D., Aspirin response varies little by gender. //JAMA.-2006.-№296:-Р.1420–1427.
  31. Belch J., MacCuish A., Campbell I. et al. Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes Study Group; Diabetes Registry Group; Royal College of Physicians Edinburgh. The prevention of progression of arterial disease and diabetes (POPADAD) trial: factorial randomised placebo controlled trial of aspirin and antioxidants in patients with diabetes and asymptomatic peripheral arterial disease // BMJ. 2008.- Vol. 337.-. a1840.
  32. Berger J.S., Roncaglioni M.C., Avanzini F. et al. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA.- 2006.- Vol. 295. -P. 306–313.
  33. Bhatt D. L., Eagle K. A., Ohman E. M. et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis // JAMA.-2010.-№304.-Р.1350–1357.
  34. Bonello L., Tantry U. S., Marcucci R. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate // J Am Coll Cardiol. 2010.-56 (12).-Р.919–933.
  35. Chan A.T., Giovannucci E.L., Meyerhardt J.A. et al. Aspirin dose and duration of use and risk of colorectal cancer in men. // Gastroenterology 2008;134(1 ):21-8.
  36. De Berardis G., Sacco M., Strippoli G. F. et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2009. Vol. 339.- b4531.
  37. FDA: no aspirin for primary prevention of myocardial infarction and stroke. 6-5-2014. http://www.pace-cme.org
  38. George M. G., Tong X., Sonnenfeld N., Hong Y. Centers for Disease Control and Prevention. Recommended use of aspirin and other antiplatelet medications among adults — National Ambulatory Medical Care Survey and National Hospital Ambulatory Medical Care Survey, United States, 2005–2008. MMWR Morb Mortal //Wkly Rep. 2012; (61 Suppl): 11–18.
  39. GISSI-2 A. Maggioni et al. The Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarcto Miocardico II (GISSI-2) and the International Study Group. The risk of stroke in patients with acute myocardial infarction after thrombolytic and antithrombotic treatment. // N Engl J Med.-1992.-№327.-Р.1–6
  40. . Grines C. L., Bonow RO, Casey DE., et al. Prevention of Premature Discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients With Coronary Artery Stents. A Science Advisory From the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular.Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, With Representation From the American College of Physicians. Circulation published online Jan 15, 2007; DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.180944
  41. Grosser T., Fries S., Lawson J. et al. Drug Resistance and Pseudoresistance: An Unintended Consequence of Enteric Coating Aspirin // Circulation.- 2013.-№127.-Р.377–385.
  42. Hennekens C.H., Hollar D., Baigent C. Sex–Related Differences in Response to Aspirin in Cardiovascular Disease: An Untested Hypothesis. //Nat Clin Pract Cardiovasc Med.- 2006.-3(1).-Р.4–5
  43. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Short- and long-term risk reduction in vascular events with aspirin // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2008. Vol. 6 (1).- P. 95–107.
  44. Juul-Moller S., Edvardsson N., Jahnmatz B. et al. Double-blind trial of aspirin in primary pre­vention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group//. Lancet.- 1992.-№;340(8833).-Р.1421-1425.
  45. Messerli F.H., Mancia G, Conti C.R. et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology// Eur Heart J .-2006.-№ 27.-Р. 2902–2903.
  46. Ogawa H., Nakayama M., Morimoto T. et al. Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) Trial Investigators. Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial // JAMA-. 2008.- Vol. 300.- P. 2134–2141.
  47. Patrono C., Bachmann F., Baigent C., et al. Expert consensus document on the use of antiplatelet agents. the Task Force on the Use of Antiplatelet Agents in Patients with Aterosclerotic Cardiovascular Disease the European Society of Cardiology// Eur Heart J.- 2004.-№25.-Р.166–181.
  48. Pignone M., Alberts M.J., Colwell J.A. et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in people with diabetes: a position statement of the American Diabetes Association, a scientific statement of the American Heart Association, and an expert consensus document of the American College of Cardiology Foundation // Circulation. 2010. -Vol. 121. -P. 2694–2701.
  49. Ridker PM, Cook NR, Lee IM et al. A Randomised Trial of Low–Dose Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease in Women. // N Engl J of Med.-2005.-№352 (13).-Р. 1293–1304
  50. Steg G. Bhatt D.L., Wilson P.W.F. One-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis // JAMA. 2007.- Vol. 297. -P. 1197–1206.
  51. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines 2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Per­cutaneous Coronary Intervention, Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee. // Circulation 2008.-№117 (2).-Р. 261-95.
  52. U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force. Recommendation statement // Ann Intern Med. 2009.- Vol. 150 (6).- P. 396–404.
  53. Zhang C., Sun A., Zhang P. et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with diabetes: a meta-analysis // Diabetes Res. Clin. Pract.- 2010.- Vol. 87.- P. 211–218


Відомості про авторів
1. Волков Володимир Іванович, доктор медичних наук,професор, провідний науковий співробітник відділу атеросклерозу та ІХС ДУ «Національний інститут терапії ім..Л.Т.Малої НАМН України»

2.Строна Володимир Іванович, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник відділу атеросклерозу та ІХС ДУ «Національний інститут терапії ім..Л.Т.Малої НАМН України «

3..Запровальна Ольга Євгенійовна, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник відділу атеросклерозу та ІХС ДУ «Національний інститут терапії ім..Л.Т.Малої НАМН України «



Более подробную информации вы можете получить на сайте http://www.vitamin.com.ua/ru/article/ua/136/
Количество просмотров: 8815.
Добавить комментарий