РИФАМПИЦИН+ ИЗОНИАЗИД

Склад

діюча речовина:

1 таблетка містить рифампіцину 150 мг, ізоніазиду 75 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кросповідон, крохмаль прежелатинізований, кислота аскорбінова, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь 4000, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), емульсія симетикону 30 %.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Комбіновані протитуберкульозні засоби. Код АТС J04A M02.

Клінічні характеристики

Показання

Туберкульоз легень та інших органів (початкова терапія).

Протипоказання

Гіперчутливість до рифампіцину, ізоніазиду, інших рифаміцинів або до інших компонентів препарату; гостра печінкова та/або ниркова недостатність, тяжкі порушення функцій печінки та нирок; жовтяниця (у тому числі механічна); нещодавно перенесений (менше 1 року) інфекційний гепатит; токсичний медикаментозний гепатит в анамнезі, у тому числі внаслідок застосування похідних гідразину ізонікотинової кислоти (фтивазид тощо); тяжка легенево-серцева недостатність; епілепсія, тяжкі психози (у т. ч. в анамнезі), схильність до судомних нападів, поліомієліт (у т. ч. раніше перенесений), неврит зорового нерва, виражений атеросклероз, одночасне застосування саквінавіру/ритонавіру.

Застосування ізоніазиду протипоказане у дозах понад 10 мг/кг у період вагітності, при легенево-серцевій недостатності III ступеня, артеріальній гіпертензії ІІ-ІІІ стадії, ішемічній хворобі серця, захворюваннях нервової системи, хронічній нирковій недостатності, гепатиті у період загострення, цирозі печінки, бронхіальній астмі, псоріазі, екземі у фазі загострення, гіпотиреозі.

Спосіб застосування та дози

Для внутрішнього застосування!

Таблетки приймають за 30 хв до або через 2 години після їди, запиваючи 1 склянкою води.

Дорослим і дітям віком від 15 років препарат приймати 1 раз на добу: пацієнтам з масою тіла 30-37 кг – 2 таблетки; 38-54 кг – 3 таблетки, 55-70 кг – 4 таблетки, більше 70 кг – 5 таблеток (відповідно до рекомендацій ВООЗ). Тривалість лікування визначається лікарем індивідуально відповідно до затверджених протоколів лікування та залежно від перебігу і тяжкості захворювання.

Побічні реакції

З боку травного тракту: нудота, блювання, діарея, запор, сухість у роті, дискомфорт/біль у ділянці живота, анорексія, зниження апетиту, гострий панкреатит, ерозивний гастрит, загострення пептичної виразки, металевий присмак у роті, псевдомембранозний коліт.

Гепатобіліарні розлади: ушкодження печінки, підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія/жовтяниця, білірубінурія, гепатит, фулмінантна печінкова недостатність, що може призвести до розвитку некрозу (особливо у віці від 35 років), дискомфорт у правому підребер’ї.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілактичний шок, анафілаксію; можливе загострення симптомів системного червоного вовчака або поява вовчакоподібного синдрому.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: припливи, васкуліт, пурпура, свербіж, акне, фотосенсибілізація, висипання (включаючи кореподібний, макулопапульозний

дерматити), кропив’янка, ексфоліативний дерматит, пемфігоїдна (пухирчаста) реакція, мультиформна еритема, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, синдром Лайєлла.

З боку нервової системи: головний біль, периферична нейропатія, запаморочення, судоми, крововиливи у мозок, неврит зорового нерва, атрофія зорового нерва, зниження гостроти зору, атаксія, гіперрефлексія, периферична нейропатія, поліневрит, парестезії, збільшення частоти нападів у хворих на епілепсію, токсична енцефалопатія, дезорієнтація, розлади пам'яті, роздратованість, ейфорія, зміна настрою, депресії, галюцинації, сплутаність свідомості, порушення сну, безсоння, психотичні реакції (включаючи токсичні психози), починаючи від незначних змін особистості до значних психічних розладів, які, як правило, зникали при відміні препарату; втрата слуху та дзвін у вухах у пацієнтів з нирковою недостатністю.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, зниження артерiального тиску, відчуття серцебиття, біль за грудниною та в ділянці серця, посилення ішемії міокарда в осіб літнього віку, стенокардія.

З боку нирок та сечовидільної системи: утруднене сечовипускання, нефронекроз, інтерстиціальний нефрит, гостра ниркова недостатнiсть (оборотна), дизурія.

З боку ендокринної системи та метаболізму: дефіцит піридоксину, що впливає на перетворення триптофану у нікотинову кислоту; пелагра; гінекомастія у чоловіків; менорагії у жінок; порушення менструального циклу; недостатнiсть надниркових залоз у хворих із порушенням функцiї надниркових залоз; синдром Кушинга; гіперглікемія; ацидоз; гiперурикемiя; загострення подагри.

З боку крові та лімфатичної системи: лейкопенiя, тромбоцитопенiя, нейтропенiя, тромбоцитопенiчна пурпура, гемолітична та апластична анемії, сидеробластна анемія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, еозинофілія, лімфаденопатія, гіперкоагуляція, спленомегалія.

З боку кістков-м’язової системи: ревматоїдний синдром, артралгія, міалгія.

З боку дихальної системи: інтерстиціальний пневмоніт, задишка i свистяче дихання.

Загальні розлади: нездужання, слабкість, підвищення температури тіла, герпес, сльозотеча; менорагія, схильність до кровотеч і крововиливів, забарвлення в оранжево-червоний колір сечі, калу, слини, мокротиння, поту, слизу.

Інше: індукція порфірії; міастенія; загострення подагри; синдром відміни, який може виникнути при припиненні прийому препарату, що включає головний біль, безсоння, дратівливість, нервозність; можливі грипоподібні симптоми (головний біль, запаморочення, епізоди пропасниці, озноб, артралгія).

Передозування

Симптоми: нечіткість зору, зорові галюцинації, пiдвищена стомлюванiсть, в’ялість, дизартрія/невиразне мовлення, сонливість, збільшення печінки, набряк у ділянці очей або обличчя, набряк легень, ступор, метаболічний ацидоз, кома, може розвинутися респіраторний дистрес-синдром, при лабораторних дослідженнях типовими є наявність ацетону в сечі/кетонурія, тяжкий метаболічний ацидоз, гіперглікемія, глюкозурія або посилення проявів інших побічних реакцій,нудота, блювання, діарея, біль у ділянці живота, пiдвищена стомлюванiсть, сонливість, збільшення печінки, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну і печінкових трансаміназ у плазмі крові; забарвлення у коричнево-червоний або оранжевий колір шкіри, слизової оболонки порожнини рота, склер, сечі, слини, поту, слизу і фекалій пропорційно до прийнятої дози препарату, алергiчнi реакцiї, пiдвищення температури тiла, задишка, гарячка, лейкопенiя, тромбоцитопенiя, гостра гемолітична анемія, ниркова недостатність, набряк у ділянці очей або обличчя, свербіж, сплутаність свідомості, набряк легень, судоми, запаморочення, дезорієнтація, гіперрефлексія, периферична полінейропатія, порушення функції печінки.

Лікування: вiдмiна препарату. Симптоматична терапія. Периферична полінейропатія – вітаміни В₆, B₁, В₁₂, АТФ, глутамінова кислота, нікотинамід, масаж, фізіотерапевтичні процедури); судоми – внутрішньом’зово вітамін В₆ – 200-250 мг, внутрішньовенно 40 % розчин декстрози – 20 мл, внутрішньом’язово 25 % розчин магнію сульфату – 10 мл, діазепам); при порушенні функції печінки – метіонін, ліпамід, АТФ, вітамін В_І2). Специфічного антидоту немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

У період вагітності препарат протипоказаний.

Під час лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Діти

Не застосовують дітям віком до 15 років.

Особливості застосування

При застосуванні препарату необхідно кожні 2-3 тижні контролювати стан нирок, печінки (рівень АСТ), визначати рівень протромбіну, сечової кислоти, глюкози, робити загальний аналіз крові, консультації окуліста і невропатолога.

Пацієнтам з порушеннями функцій печінки помірного та середнього ступеня тяжкості можна приймати препарат тільки у крайньому випадку і під постійним медичним контролем. У таких пацієнтів проводити контроль необхідно щотижня протягом перших двох тижнів і потім кожні 2 тижні протягом ще 6 тижнів. У разі проявів гепатотоксичності препарат слід відмінити.

Необхідно правильно підбирати дозу відповідно до спроможності інактивувати ізоніазид. Перед призначенням ізоніазиду доцільно визначати швидкість його інактивації за вмістом активних речовин у крові та сечі. Пацієнтам, у яких спостерігається швидка інактивація, ізоніазид призначають у вищих дозах. Для зменшення побічних ефектів одночасно з ізоніазидом призначають піридоксину гідрохлорид (внутрішньо або внутрішньом'язово) або глутамінову кислоту, тіаміну хлорид чи тіаміну бромід (внутрішньом'язово), натрієву сіль АТФ.

Якщо рівень ACT в сироватці крові зросте більш, ніж у 3 рази або підвищиться рівень білірубіну, прийом препарату необхідно припинити.

Слід бути обережними, призначаючи препарат пацієнтам, які страждають на цукровий діабет, хронічний алкоголізм або які зловживають алкоголем, пацієнтам, які приймають інші потенційно гепатотоксичні препарати, пацієнтам літнього віку через можливiсть вiкових змiн функцiй печінки, виснаженим хворим; пацієнтам, при порфірії.

Ризик ізоніазидіндукованої гепатотоксичності зростає у пацієнтів віком від 35 років, особливо жіночої статі, у осіб з повільною інактивацією препарату, у ВІЛ-інфікованих, пацієнтів з недостатнім харчуванням, у пацієнтів з нейропатією.

При появі перших симптомів гепатиту (відчуття нездужання, стомлюваність, нудота, відсутність апетиту) лікування слід негайно припинити.

У хворих на цукровий діабет можливий позитивний результат глюкозуричного тесту. Пацієнтам, у яких є ризик розвитку нейропатії чи піридоксинової недостатності (хворі на діабет, хронічний алкоголізм, пацієнти з гіпотрофією, з нирковою недостатністю, вагітні, ВІЛ-інфіковані), слід призначати піридоксин.

Ізоніазид не слід приймати під час вживання їжі. Дослідження показали, що біодоступність ізоніазиду значно знижується, коли його застосовують разом з їжею.

У випадку рецидиву не рекомендується призначати препарат без попередніх бактеріологічних тестів.

При вживанні алкоголю у період лікування також зростає ризик гепатотоксичностi.

У деяких пацієнтів можливе підвищення білірубіну у перші дні лікування рифампіцином. Рифампіцин спричиняє індукцію ферментів, які прискорюють метаболізм ендогенних субстратів, таких як гормони надниркових залоз, тиреоїдних гормонів і вітаміну D.

Пiд час лiкування рифампiцином жiнкам репродуктивного вiку слiд застосувати надiйнi методи контрацепцiї (пероральнi гормональнi контрацептиви i додатковi негормональнi методи контрацепцiї).

Під час лікування не вживати алкогольні напої.

Метаболіти рифампіцину забарвлюють сечу, слину та інші біологічні речовини у помаранчевий колір.

Застосування препарату потребує ретельного контролю лікаря.

В перші дні лікування може виникнути гіпербілірубінемія у результаті конкуренції рифампіцину та білірубіну за печінкову екскрецію.

Перед початком терапії слід визначати рівень печінкових ферментів, білірубіну, креатиніну в крові, загальну картину крові, включаючи кількість тромбоцитів; при тривалому прийомі необхідне періодичне (бажано щомісячне) дослідження складу крові та функції печінки, нирок.

Повідомлялося про тяжкі прояви гепатотоксичності, іноді з летальним наслідком у пацієнтів з порушеннями функції печінки або у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які одночасно приймали інші гепатотоксичні препарати. Цим пацієнтам рекомендуються низькі дози рифампіцину і ретельний контроль функції печінки до початку лікування, щотижня протягом перших двох тижнів, в подальшому − кожні два тижні. При появі ознак гепатоцелюлярного ушкодження препарат слід негайно відмінити. Терапію також слід припинити при появі клінічно значущих змін функції печінки.

При порушенні схеми лікування, навмисному або випадковому перериванні прийому препарату, при інтермітуючій схемі терапії зростає ризик розвитку серйозних реакцій гіперчутливості та інших побічних реакцій (анафілактичний шок, грипоподібний синдром, гемолітична анемія, гостра ниркова недостатність, тяжкі реакції з боку шкіри, травної системи тощо). Пацієнтів слід попередити про наслідки переривання лікування.

Лікування антибактеріальними препаратами, особливо при тяжких захворюваннях у людей літнього віку, а також в ослаблених пацієнтів, дітей, може призвести до виникнення антибіотико-асоційованої діареї, колітів, у тому числі псевдомембранозного коліту. Тому при виникненні діареї під час або після лікування необхідно виключити ці діагнози, у тому числі псевдомембранозний коліт. При відсутності необхідного лікування може розвинутися токсичний мегаколон, перитоніт, шок.

Тривале застосування антибактеріальних препаратів може призводити до надмірного росту нечутливих мікроорганізмів, грибків і розвитку суперінфекції, що потребує вжиття відповідних заходів.

У деяких випадках відбувалося зниження рівня циркулюючих метаболітів вітаміну D, що супроводжувалося зниженням кальцію та фосфатів, а також підвищенням рівня паратиреоїдного гормона в сироватці крові.

Були повідомлення про зв’язок загострень порфірії з терапією рифампіцином.

Під час лікування не слід застосовувати:

– пробу з навантаженням бромсульфалеїном, оскільки рифампіцин конкурентно порушує його виведення;

– мікробіологічні методи визначення концентрації фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ у сироватці крові;

– імунологічні методи, KIMS-метод при проведенні скринінг-тестів на опіати.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Слід враховувати імовірність розвитку побічних ефектів з боку нервової системи, тому слід утримуватися на цей період від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Ізоніазид.

При призначенні ізоніазиду пацієнтам з повільною інактивацією препарату, які одночасно отримують парааміносаліцилову кислоту, тканинна концентрація препарату може підвищитися, внаслідок чого зростає ризик розвитку побічних ефектів.

Ізоніазид може сповільнювати печінковий метаболізм деяких лікарських засобів, що може призвести до збільшення їх токсичності. До таких препаратів належать: карбамазепін, примідон, фенітоїн, діазепам, триазолам, хлорзоксазон, дисульфірам.

Ізоніазид може зменшити терапевтичний ефект леводопи.

При одночасному застосуванні ізоніазиду з глюкокортикостероїдами підвищується метаболізм та елімінація ізоніазиду; з ітраконазолом – можливе істотне зниження концентрації останнього в сироватці крові і відсутність терапевтичного ефекту. При одночасному застосуванні ізоніазиду з кетоконазолом може зменшуватися рівень кетоконазолу в сироватці крові, тому неохідно контролювати концентрацію препарату в крові і при необхідності збільшити дозу; з ацетамінофеном – збільшується токсичність останнього за рахунок генерації і накопичення токсичних метаболітів у печінці, що може призвести до серйозних побічних реакцій; з теофіліном – зростає концентрація теофіліну у плазмі крові (потрібно контролювати рівень теофіліну в крові і відповідно коригувати дози препарату); з вальпроатом – зростає концентрація вальпроату у плазмі крові, дози вальпроату слід коригувати; зі ставудином – підвищується ризик дистальної сенсорної нейропатії; з зальцитабіном у ВІЛ-інфікованих пацієнтів кліренс ізоніазиду подвоюється, тому потрібно контролювати концентрацію ізоніазиду і зальцитабіну для забезпечення ефективності лікування; з вітаміном В₆ і глутаміновою кислотою – знижується імовірність побічних ефектів ізоніазиду; з дифеніном – посилюються протиаритмічні властивості дифеніну. Також можлива потенційна взаємодія ізоніазиду з продуктами харчування, що містять гістамін і тирамін (твердий сир, червоне вино, тунець, тропічні риби): можуть розвинутися побічні реакції, такі як головний біль, пітливість, відчуття серцебиття, припливи, артеріальна гіпотензія.

Рифампіцин.

Рифампіцин є потужним індуктором мікросомальних ферментів печінки (цитохрому Р450) та може спричинити потенційно небезпечні лікарські взаємодії. Прискорює метаболізм ендогенних субстратів, таких як гормони надниркових залоз, тиреоїдних гормонів і вітаміну D.

Сумісне застосування рифампіцину з препаратами, які також метаболізуються цією ферментною системою, може прискорити метаболізм і зменшити активність цих препратів, тому підтримка їх оптимальної терапевтичної концентрації в крові потребує зміни дозування цих лікарських засобів на початку застосування рифампіцину та після його відміни.

Рифампіцин прискорює метаболізм антиаритмічних препаратів (наприклад, дизопіраміду, мексилетину, хінідину, пропафенону, токаїніду); бета-блокаторів (наприклад, бісопрололу, пропранололу); блокаторів кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазему, ніфедипіну, верапамілу, німодипіну, ісрадипіну, нікардипіну, нисолпідину); серцевих глікозидів (дигітоксину, дигоксину); протиепілептичних, протисудомних препаратів (наприклад, фенітоїну, карбамазепіну); психотропних препаратів − антипсихотичних засобів (наприклад, галоперидолу, арипіпразолу), трициклічних антидепресантів (наприклад, амітриптиліну, нортриптиліну), анксіолітиків і снодійних засобів (наприклад, діазепаму, бензодіазепіниу, зопіклону, золпідему), барбітуратів; антитромботичних засобів (антагоністів вітаміну К), непрямих антикоагулянтів; рекомендується контролювати протромбіновий час щодня або так часто, як це потрібно для визначення необхідної дози антикоагулянта, протигрибкових препаратів (наприклад, тербінафіну, флуконазолу, ітраконазолу, кетоконазолу, вориконазолу); противірусних препаратів (наприклад, саквінавіру, індинавіру, ефавіренцу, ампренавіру, нелфінавіру, атазанавіру, лопінавіру, невірапіну); антибактеріальних препаратів (наприклад, хлорамфеніколу, кларитроміцину, дапсону, доксицикліну, фторхінолонів, телітроміцину); кортикостероїдів (для системного застосування); антиестрогенів (наприклад, тамоксифену, тореміфену, гестринону), системних гормональних контрацептивів, естрогенів, гестагенів (пацієнткам, які застосовують пероральні контрацептиви, слід рекомендувати альтернативні, негормональні методи контрацепції під час терапії рифампіцином); тиреоїдних гормонів (наприклад, левотироксину); клофібрату; пероральних протидіабетичних засобів (сульфонілсечовина та її похідні, наприклад хлорпропамід, толбутамід, тіазолідиндіони); імуносупресивних препаратів (наприклад, циклоспорину, сиролімусу, такролімусу); цитостатиків (наприклад, іматинібу, ерлотинібу, іринотекану); лозартану; метадону, наркотичних аналгетиків; празиквантелу; хініну; рилузолу; селективних антагоністів 5-НТ3 рецепторів (наприклад, ондансетрону); статинів, що метаболізуються CYP 3A4 (наприклад, симвастатину); теофіліну; сечогінних засобів (наприклад, еплеренону).

Інші взаємодії.

При сумісному застосуванні рифампіцину з атоваквоном знижується концентрація атоваквону та підвищується концентрація рифампіцину в сироватці крові; з кетоконазолом − знижуються концентрації в сироватці крові обох препаратів; з еналаприлом − знижується концентрація в крові еналаприлату, активного метаболіту еналаприлу (залежно від клінічного стану можлива корекція дози еналаприлу; з пробенецидом і ко-тримоксазолом − збільшується в крові рівень рифампіцину; з саквінавіром/ритонавіром − збільшується ризик гепатотоксичності, така комбінація протипоказана; з сульфасалазином − знижується плазмова концентрація сульфапіридину, що може бути результатом порушення бактеріальної флори кишечнику, відповідальної за перетворення сульфасалазину у сульфапіридин та мезаламін; з галотаном, ізоніазидом − збільшується ризик гепатотоксичності (одночасного застосування рифампіцину і галотану слід уникати). При застосуванні рифампіну з піразинамідом повідомлялося про тяжкі ушкодження печінки, в тому числі з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували протягом 2 місяців щоденно рифампіцин і піразинамід; така комбінація можлива тільки при ретельному моніторингу та якщо потенційна користь переважає ризик гепатотоксичності і летального наслідку; з клозапіном, флекаїнідом − збільшується токсична дія на кістковий мозок; з препаратами парааміносаліцилової кислоти, що містять бентоніт (алюмінію гідросилікат) − для забезпечення задовільних концентрацій цих препаратів у крові інтервал між їх прийомом повинен бути не менше 4 годин; з ципрофлоксацином, кларитроміцином − можливе підвищення концентрації рифампіцину в крові; повідомлялося про випадки люпусподібного синдрому при одночасному прийомі з рифампіцином.

Лабораторні та діагностичні тести.

У період лікування рифампіцином не слід застосовувати бромсульфалеїновий тест, оскільки рифампіцин змінює параметри виведення бромсульфалеїну, що може призвести до помилкових уявлень про порушення цього показника. Не слід також застосовувати мікробіологічні методи визначення концентрації фолієвої кислоти і вітаміну B₁₂ у сироватці крові.

Можлива перехресна реактивність та хибнопозитивні результати скринінг-тестів на опіати, які проводять KIMS-методом, методом кількісного імунологічного аналізу; рекомендується застосування контрольних тестів (наприклад газову хроматографію/масспектрометрію).

Рифампіцин

З антацидами − можливе зниження абсорбції рифампіцину. Рифампіцин слід приймати щонайменше за 1 годину до прийому антацидів

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Комбінований препарат, який містить 2 основні протитуберкульозні засоби, призначений для лікування рецидивів і резистентних форм туберкульозу.

Рифампіцин – напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії, чинить бактеріостатичну, а у високих дозах − і бактерицидну дію, виявляє активність щодо M. tuberculosis (як внутрішньоклітинних, так і зовнішньоклітинних) і є протитуберкульозним препаратом першого ряду, пригнічує ДНК-залежну РНК-полімеразу, яка відповідає за синтез геному бактерій.

Ізоніазид – протитуберкульозний препарат, похідне ізонікотинової кислоти. Ізоніазид має високу активність щодо мікобактерій туберкульозу (особливо з високою інтенсивністю поділу). На інші поширені збудники інфекційних хвороб препарат не діє. Позитивний результат лікування спостерігається при комбінації ізоніазиду з іншими протитуберкульозними препаратами. Механізм дії – пригнічення синтезу міколівої кислоти. Яка є компонентом клітинної стінки бактерії. Для M. tuberculosis мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) ізоніазиду становить 0,05- 0,025 мг. Резистентність до ізоніазиду розвивається швидко, якщо він застосовується як монотерапія.

Фармакокінетика. Фармакокінетика комбінації не досліджувалась.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки капсулоподібної форми, вкриті оболонкою, цегляно-червоного кольору з лінією розлому з одного боку та гладенькі − з іншого.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 6 таблеток у блістері; по 15 блістерів у картонній коробці.

По 28 таблеток у стрипі або блістері; по 24 стрипи або блістері у картонній коробці.

Категорія відпуску

за рецептом.

Виробник

Люпін Лімітед.

Місцезнаходження

A-28/1, М.I.Д.Cі., Чікалтана, Аурангабад 431 210, Індія.