Рибавирин-Астрафарм

Состав

действующее вещество: ribavirin;

1 капсула содержит рибавирина в пересчете на 100 % вещество 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный;

состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), индигокармин голубой (Е 132), хинолиновый желтый (Е 104).

Лекарственная форма

Капсулы.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Код АТХ J05А B04.

Клинические характеристики

Показания

Лечение хронического гепатита С (ХГС) в комбинации с другими лекарственными средствами.

Противопоказания

– Повышенная чувствительность к рибавирину или к любому из вспомогательных веществ.

– Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролированные формы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев до начала лечения.

– Тяжелые истощающие заболевания.

– Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина

– Тяжелые нарушения функции печени (степень В или С по классификации Чайлда-Пью) или декомпенсированный цирроз печени.

– Назначение пегинтерферона альфа-2b противопоказано пациентам, коинфицированным вирусом гепатита С/ВИЧ с циррозом печени и нарушением функции печени > 6 баллов по классификации Чайлда-Пью.

– Наличие анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, в частности о тяжелой депрессии, суицидальных мыслях или попытках самоубийства у детей.

– Аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания в анамнезе (в связи с комбинацией с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b).

– Гемоглобинопатии (например таласемия, серповидноклеточная анемия).

– Период беременности. Лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм можно начинать только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения.

– Период кормления грудью.

– Мужчины, женщины которых беременны.

– Также следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препаратов, которые применяются в комбинации с рибавирином.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения хронического гепатита С. Препарат Рибавирин-Астрафарм нужно принимать 2 раза в сутки (утром и вечером) во время употребления пищи. В связи с тератогенным потенциалом рибавирина капсулы не следует разламывать.

Рибавирин нужно применять в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Точная доза и длительность применения препарата зависят от применяемого интерферона.

С дополнительной информацией относительно дозирования и продолжительности применения можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а в случае применения рибавирина в комбинации с одним из этих препаратов.

Лечение в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

Рекомендованные дозы препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, раствором для инъекций, зависят от массы тела больного и генотипа вируса.

Продолжительность комбинированного лечения рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а зависит от генотипа вируса. У пациентов с 1 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии проявляется РНК ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, длительность лечения должно составлять 48 недель.

Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов:

– с генотипом 1 и начальной низкой вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл);

– с генотипом 4, у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 неделе.

В целом длительность лечения в течение 24 недель может ассоциироваться с более высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 недель. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью нужно подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 24 недели лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может отрицательно повлиять на стойкость вирусологического ответа.

У пациентов со 2 и 3 генотипом ВГС, у которых через 4 недели терапии проявляется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, длительность лечения должна составлять 24 недели. Возможно сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный и остается отрицательным через 16 недель. Вообще в случае 16-недельного курса достоверность ответа на  лечение  может  быть  меньшей,  а  риск  рецидива  большим,  чем  в  случае 24-недельной

терапии. У таких пациентов при решении вопроса о длительности лечения, которое отклоняется от стандартного 24-недельного лечения, необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью нужно подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 недели терапии результат определения ВГС отрицательный, поскольку сокращение продолжительности терапии может очень отрицательно повлиять на стойкость вирусологического ответа.

Клинические данные относительно пациентов с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия с рибавирином (1000-1200 мг) в течение 48 недель.

Таблица 1

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с пегинтерфероном альфа-2а для пациентов с ВГС

* Быстрый вирусный ответ (БВО) – отсутствие РНК ВГС при определении через 4 недели и через 24 недели лечения.

** Быстрый вирусный ответ (БВО) – отрицательная РНК ВГС при определении через 4 недели.

Низкая вирусная нагрузка – ≤ 800 000 МЕ/мл. 

Высокая вирусная нагрузка – > 800 000 МЕ/мл.

^а В настоящее время неизвестно, обеспечивает ли более высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг в сутки в зависимости от массы тела) обеспечивает большую частоту стойкого вирусологического ответа, чем доза 800 мг в сутки при сокращении продолжительности лечения до 16 недель.

Окончательный клинический эффект сокращения начального курса лечения до 16 недель вместо 24 недель неизвестен, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, которые не ответили на лечение, и пациентов с рецидивом.

Хронический гепатит С – лечение больных, которые уже получали лечение

Рекомендованная доза препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю составляет 1000 мг в сутки при массе тела 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥ 75 кг соответственно независимо от генотипа.

При выявлении вируса на 12 неделе лечения терапию нужно прекратить. Рекомендованная общая продолжительность лечения составляет 48 недель. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендованная общая продолжительность терапии должна составлять 72 недели.

Ко-инфекция ВИЧ-ВГС

Рекомендованная доза препарата в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель составляет: для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела                                 75 кг – 1000 мг/сут; для пациентов с генотипом 1 ВГС при массе тела ≥ 75 кг – 1200 мг/сут; для пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, – 800 мг/сут. Курс лечения продолжительностью меньше 48 недель надлежащим образом не исследовался.

Прогнозируемость ответа и его отсутствия у пациентов, которые раньше не получали лечения

Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения РНК ВГС или не меньше 2 log) на 12 неделе терапии может прогнозировать достижение стойкого вирусологического ответа (таблица 2).

Таблица 2

Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12 неделе комбинированной терапии препаратом и пегинтерфероном в рекомендованном режиме

Подобное отрицательное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые применяли пегинтерферон альфа-2а в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином (100 % (130/130) или 98 % (83/85) соответственно).

Положительные прогнозированные значения 45 % (50/110) и 70 % (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, которые получали комбинированное лечение.

Прогнозируемость ответа и его отсутствия у пациентов, которые раньше получали лечение

У больных, которые не ответили на лечение, при повторном лечении в течение 48 или 72 недель было показано, что супрессия вируса на 12-ой неделе (уровень РНК ВГС невозможно определить, т.е.

Комбинированное лечение с интерфероном альфа-2а.

Рекомендованная доза препарата в комбинации с раствором для инъекций интерферона альфа-2а зависит от массы тела больного (таблица 3).

Продолжительность комбинированной терапии должна составлять самое меньшее 6 месяцев. Продолжительность комбинированного лечения у пациентов с 1 генотипом ВГС должна составлять 48 недель. У пациентов, инфицированных другими генотипами ВСГ, решение о продлении лечения до 48 недель должно базироваться на других прогностических факторах (высокая начальная вирусная нагрузка, мужской пол, возраст от 40 лет, распространенный фиброз).

Таблица 3

Режим дозирования препарата при комбинированном лечении с интерфероном альфа-2а

Коррекция дозы ввиду нежелательных реакций

С дополнительной информацией относительно коррекции дозы и отмены лечения пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а можно ознакомиться в инструкциях для медицинского применения в случае применения Рибавирина-Астрафарм  в комбинации с одним из этих препаратов.

Если во время комбинированного лечения препаратом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций. Рекомендации относительно коррекции дозы были разработаны на основе результатов клинических исследований (таблица 4).

Если возникли признаки непереносимости после корректирования дозы, нужно рассмотреть вопрос о прекращении лечения рибавирином или рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а.

Таблица 4

Рекомендации относительно коррекции дозы при возникновении анемии, связанной с лечением

* По 1 капсуле (200 мг) утром и по 2 капсулы (200 мг) вечером (суммарная доза 600 мг).

** После исчезновения нежелательных реакций применение препарата можно восстановить в дозе 600 мг в сутки, которую повышают до 800 мг в сутки по решению врача. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.

Особые группы больных

Применение при нарушении функции почек.Применение рибавирина согласно рекомендованной схеме (в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек сопровождалось значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Недостаточно данных по безопасности, эффективности и фармакокинетике рибавирина для осуществления коррекции дозы у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 2 мг/дл или клиренсом креатинина

Применение при нарушении функции печени. Функция печени не влияет на фармакокинетику рибавирина (см. раздел «Фармакокинетика»), поэтому коррекция дозы Рибавирина-Астрафарм для пациентов с нарушенной функцией печени не нужна. Применение пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а противопоказано больным с декомпенсированным циррозом и другими формами тяжелого нарушения функции печени.

Применение пациентам пожилого возраста (с 65 лет). Значимого влияния возраста на фармакокинетику рибавирина не выявлено. Однако, как и для пациентов более молодого возраста, перед применением препарата необходимо исследовать функцию почек.

Применение детям (до 18 лет). В связи с недостаточностью данных по безопасности и эффективности применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и интерфероном альфа-2а детям лечение препаратом не рекомендуется. Данные по безопасности и эффективности применения препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а детям с 6 лет ограничены.

Побочные реакции

Характерной для профиля безопасности рибавирина является гемолитическая анемия, возникающая в течение первых недель терапии. Гемолитическая анемия, ассоциированная с применением рибавирина, может привести к ухудшению сердечной функции и/или ухудшению существующей патологии сердца. У некоторых пациентов также наблюдалось повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциированных с гемолизом.

Побочные реакции, указанные в данном разделе, наблюдались в клинических исследованиях и/или получены из спонтанных сообщений в основном при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2а.

Побочные реакции у пациентов, получающих рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а, в принципе были одинаковыми с теми, которые проявлялись при применении рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а.

См. также инструкцию по медицинскому применению лекарственных средств, с которыми рибавирин применяется в комбинации.

Хронический гепатит С

Наиболее распространенные побочные реакции при комбинированном лечении рибавириноми пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг были выражены, как правило, легко или умеренно и не требовали коррекции дозы или отмены препарата.

Хронический гепатит С у пациентов, которые не отвечали на предыдущую терапию

В целом профиль безопасности препарата Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а у пациентов, которые не ответили на предыдущее лечение, был сравним с таким у пациентов, которые ранее не получали лечение. В клиническом исследовании, включающем 48- или 72-недельное лечение пациентов, которые не ответили на предыдущую терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене пегинтерферона альфа-2а и рибавирина в 6 % и 7 % соответственно при длительности лечения 48 недель и в 12 % и 13 % соответственно при длительности лечения 72 недели. Аналогично, у пациентов с циррозом или переходом в цирроз частота отмены терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином была выше в группе больных, получающих лечение на протяжении 72 недель, чем в группе больных, получающих лечение на протяжении 48 недель. В исследования не включали пациентов, которым было отменено предварительное лечение (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) в связи с гематологической токсичностью.

В другом клиническом исследовании пациенты, которые не ответили на предыдущую терапию, с расширенным фиброзом или циррозом (3-6 баллов по шкале Ishak) и начальным уровнем тромбоцитов не больше 50 000/мм³ получали 48-недельный курс лечения. К гематологическим расстройствам, проявившимся в первые 20 недель исследования, относилась анемия (уровень гемоглобина составлял 3) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов было 3).

Коинфекция ВИЧ-хронический гепатит С

Профиль безопасности пегинтерферона альфа-2а в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС сравнивался с таким у пациентов с ВГС. К другим нежелательным явлениям, возникающим у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС при комбинированном лечении пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином, относятся: гиперлактацидемия/лактоацидоз, грипп, пневмония, эмоциональная лабильность, апатия, фаринголарингеальная боль, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Терапия пегинтерфероном альфа-2а ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалась к начальному уровню после снижения дозы или отмены терапии. Назначение пегинтерферона альфа-2а не имело отрицательного влияния на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после завершения терапии. Данные о применении пациентам с количеством CD4+ лимфоцитов меньше 200 клеток/мкл ограничены (см. инструкцию по медицинскому применению для пегинтерферона альфа-2а).

Побочные реакции при комбинированной терапии препаратом Рибавирин-Астрафарм и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а у пациентов с вирусным гепатитом С

Инфекции и инвазии: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, кандидоз полости рта, простой герпес, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, инфекции кожи,эндокардит, наружный отит.

Со стороны системы крови: анемия, нейтропения,тромбоцитопения, лимфаденопатия,панцитопения, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны иммунной системы: саркоидоз, тиреоидит, анафилаксия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, отторжение трансплантата печени и почек, болезнь Фогта-Коянаги-Харада.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз, гипертиреоз, сахарный диабет.

Со стороны метаболизма: анорексия, дегидратация.

Со стороны психики: депрессия, бессонница, изменение настроения, эмоциональные расстройства, тревога, агрессивность, нервозность, снижение либидо, суицидальные мысли, галлюцинации, гнев, суицид, психические расстройства, мания, биполярные расстройства, гомицидальные идеи.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, синкопальные состояния, слабость, мигрень, гипестезия, гиперестезия, парестезия, тремор, нарушение вкусовых ощущений, ночные кошмары, сонливость, периферическая нейропатия, кома, судороги, паралич лицевого нерва, церебральная ишемия.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения, боль в глазном яблоке, воспалительные заболевания глаз, ксерофтальмия, кровоизлияние в сетчатку, оптическая нейропатия, отек диска зрительного нерва, поражение сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы, потеря зрения, серьезные случаи отслоения сетчатки.

Со стороны органов слуха: вертиго, боль в ухе, звон в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, сердцебиение, периферические отеки, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, суправентрикулярная тахикардия, аритмия, фибрилляция предсердий, перикардит, приливы, артериальная гипотензия/гипертензия, кровоизлияние в головной мозг, васкулиты.

Со стороны дыхательной системы: диспное (одышка), кашель, диспное (одышка) при физической нагрузке, носовое кровотечение, назофарингит, отеки пазух, заложенность носа, ринит, боль в горле, свистящее дыхание, интерстициальный пневмонит (включая случаи с летальным исходом), эмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, диспепсия, дисфагия, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, кровоточивость десен, глоссит, стоматит, метеоризм, запор, сухость слизистой оболочки ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение, хейлит, гингивит, пептическая язва, панкреатит, ишемический колит, язвенный колит, пигментация языка.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, печеночная недостаточность, холангит, жировая дистрофия печени.

Со стороны кожи: алопеция, дерматит, зуд, сухость кожи, сыпь, повышенное потоотделение, псориаз, крапивница, экзема, кожные реакции, реакции фотосенсибилизации, ночные потения, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, мультиформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в спине, артрит, мышечная слабость, боль в костях, боль в шее, костно-мышечная боль, мышечные судороги, миозит, рабдомиолиз.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной системы: импотенция.

Общие расстройства: лихорадка, озноб, боль, астения, утомляемость, раздражительность, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, заторможенность, приливы, жажда.

Лабораторные показатели: снижение массы тела.

Травмы и отравления: передозировка веществами.

Лабораторные показатели

В исследованиях применения рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а большинство случаев изменения лабораторных показателей корректировались при помощи изменения дозы. При комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а наблюдалось повышение активности аланинтрансаминазы (АЛТ), что приводило к уменьшению дозы или прекращению лечения.

Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина

В большинстве случаев анемия, лейкопения и тромбоцитопения были легкой степени (І степень соответственно ВОЗ). Были зарегистрированы изменения лабораторных показателей ІІ степени соответственно ВОЗ для гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов. Умеренной степени (абсолютное количество нейтрофилов 0,749-0,5Г—10⁹/л) и тяжелая (абсолютное количество нейтрофилов 9/л) нейтропения наблюдалась у пациентов, получающих рибавирин в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а на протяжении 48 недель.

Увеличение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, ассоциировано с гемолизом, наблюдалось у некоторых пациентов, получающих рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. При этом значения этих лабораторных показателей вернулись к начальному уровню на протяжении 4 недель после завершения лечения. Редко (у 2 пациентов из 755) это ассоциировалось с клиническими проявлениями (острая подагра).

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ-ВГС. Несмотря на то, что явления гематологической токсичности (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ВГС встречаются чаще, большинство из них корректируется изменением дозы и использованием факторов роста. Потребность в преждевременной отмене терапии возникает редко. Снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 500 клеток/мм³ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию пегинтерфероном альфа-2а и комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а. Снижение тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мм³ наблюдалось у пациентов при монотерапии пегинтерфероном альфа-2а и комбинированной терапии. У больных, получающих монотерапию пегинтерфероном альфа-2а, и у больных, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а, была зарегистрирована анемия (гемоглобин

Передозировка

Известный максимальный уровень передозировки рибавирином во время проведения клинических исследований составил 10 г (50 капсул по 200 мг) вместе с 39 млн МЕ интерферона альфа-2b в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн МЕ). Такое количество с целью самоубийства принял пациент в течение дня. Пациент наблюдался 2 дня в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, не было выявлено.

Вследствие большого объема распределения рибавирин не выводится с помощью гемодиализа в значительных количествах.

Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Препарат Рибавирин-Астрафарм не следует применять в период беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нужно приложить все возможные усилия, чтобы избежать беременности у пациенток. Лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм может быть начато только после получения отрицательного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Любой метод контрацепции может оказаться неэффективным, поэтому очень важно, чтобы женщины репродуктивного возраста и их половые партнеры использовали эффективные контрацептивные средства во время лечения, а также на протяжении 4 месяцев после завершения лечения; во время лечения нужно каждый месяц проводить стандартный тест на беременность. При наступлении беременности во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания пациенток необходимо проинформировать о существенном риске тератогенного действия на плод вследствие применения рибавирина.

Необходимо сделать все возможное для избежания беременности у партнерш мужчин, которые получают препарат Рибавірин-Астрафарм. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Не установлено, оказывает ли содержащийся в сперме рибавирин тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. Пациентов-мужчин и их партнерш репродуктивного возраста следует проинформировать о необходимости применения эффективной контрацепции в период лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после его окончания. До начала лечения у женщин должен быть отрицательный результат теста на беременность. Мужчинам нужно пользоваться презервативом, чтобы минимизировать передачу рибавирина беременным партнершам.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли рибавирин в грудное молоко. В связи с потенциальными нежелательными реакциями у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, перед началом лечения кормление грудью нужно прекратить.

 

Дети

Что касается применения препарата Рибавирин-Астрафарм детям, то необходима оценка соотношения польза-риск в каждом отдельном случае (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Особенности применения

Препарат Рибавирин-Астрафарм нельзя применять в качестве монотерапии.

Комбинированная терапия рибавирином и пегинтерфероном альфа

Зарегистрировано несколько серьезных побочных реакций, ассоциированных с комбинированной терапией рибавирином и пегинтерфероном альфа, включающих:

– тяжелые эффекты со стороны центральной нервной системы (такие как депрессия, суицидальные идеи и попытки самоубийства, агрессивное поведение);

– тяжелые расстройства со стороны органов зрения;

– расстройства со стороны зубов и пародонта;

– угнетение роста у детей, что может быть необратимым у некоторых пациентов.

До начала лечения следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения пегинтерферона альфа относительно рекомендаций по мониторингу и лечебной тактике этих побочных реакций.

Риск тератогенного действия (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).Перед началом лечения рибавирином врач должен в полном объеме проинформировать пациентов о тератогенном действии рибавирина, необходимости применения надежной и длительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможных последствиях беременности в случае ее возникновения во время терапии рибавирином. Относительно лабораторного мониторинга беременности см. «Лабораторные показатели» в этом разделе инструкции.

Канцерогенность. В некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro было выявлено мутагенное действие рибавирина. Потенциальное канцерогенное действие рибавирина не может быть исключено.

Гемодиализ и сердечно-сосудистая система. Снижение уровня гемоглобина до

Есть данные о возникновении панцитопении и угнетении костного мозга в течение 3-7 недель после сопутствующего применения рибавирина и пегинтерферона с азатиоприном. Указанные проявления миелотоксичности были обратимыми на протяжении 4-6 недель после отмены противовирусной терапии вирусного гепатита С и одновременно назначенного азатиоприна и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов.

Комбинированное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм и пегинтерфероном альфа-2а в случае хронического гепатита С, когда предыдущая терапия была неэффективной, достаточно не изучалось у больных, у которых предыдущее лечение было прекращено из-за гематологических побочных явлений. При решении вопроса о повторном лечении врачу необходимо тщательно оценить преимущества и риск.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. При развитии острой реакции гиперчувствительности (такой как крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат Рибавирин-Астрафарм следует немедленно отменить и назначить соответствующее лечение. Быстропроходящая сыпь не требует отмены терапии.

Функция печени. При развитии декомпенсации функции печени во время лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует прекратить терапию. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечение следует отменить.

Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирина изменяется у больных с нарушением функции почек в связи со снижением клиренса рибавирина. Поэтому перед применением препарата Рибавирин-Астрафарм рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, при этом ее желательно оценивать по клиренсу креатинина. Наблюдалось значительное увеличение концентрации рибавирина в плазме крови у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 20 мг/л или клиренсом креатинина

Уровень гемоглобина необходимо тщательно контролировать и принять меры коррекции в случае необходимости на протяжении всего периода лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты после трансплантации. Безопасность и эффективность применения комбинированной схемы пегинтерферон альфа-2а плюс рибавирин не установлены для пациентов с трансплантацией печени и других органов. При применении пегинтерферона альфа-2а в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом Рибавирин-Астрафарм сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

Коинфекция ВИЧ-вирус гепатита С (ВГС). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению противовирусных лекарственных средств, которые принимаются одновременно при лечении хронического гепатита С, с целью ознакомления с тактикой лечения токсических явлений, характерных для каждого препарата, а также возможной перекрестной токсичности с рибавирином и другими лекарственными средствами. В исследовании NR15961 у больных, получающих одновременное лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактоацидоза составляла 3 %.

У больных с хроническим гепатитом С и коинфекцией ВИЧ, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (лактоацидоз, периферическая нейропатия, панкреатит).

У больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и обширным циррозом, получающих высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск декомпенсации функций печени и, возможно, летального исхода при комбинированном применении с препаратом Рибавирин-Астрафарм и интерферонами. Начальными факторами у больных с коинфекцией ВИЧ-ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функций печени, являются: повышение уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или уменьшение количества тромбоцитов, лечение диданозином. Поэтому следует проявлять осторожность при решении вопроса об одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и препарата Рибавирин-Астрафарм с высокоэффективной антиретровирусной терапией.

Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии.

Во время лечения коинфицированных больных необходим тщательный мониторинг на предмет выявления симптомов печеночной декомпенсации (включая асцит, энцефалопатию, кровотечение из варикозно расширенных вен, нарушение синтетической функции печени, например, показатель по шкале Чайлда-Пью ≥ 7). Показатель по шкале Чайлда-Пью не всегда достоверно отображает наличие печеночной декомпенсации и может изменяться под влиянием таких факторов, как, например, непрямая гипербилирубинемия, гипоальбуминемия вследствие медикаментозной терапии. При развитии печеночной декомпенсации терапию препаратом Рибавирин-Астрафарм в комбинации с другими лекарственными средствами следует немедленно отменить.

Одновременное назначение препарата Рибавирин-Астрафарм и диданозина не рекомендуется в связи с риском митохондриальной токсичности. Необходимо избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и ставудина с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Лабораторные показатели. Перед началом лечения нужно проводить стандартные гематологические и биохимические лабораторные исследования (общий клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов, число тромбоцитов, анализ электролитов, уровень глюкозы, содержание креатинина в сыворотке крови, функциональные пробы печени, уровень мочевой кислоты). Рекомендованные нормы лабораторных показателей до начала лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм: гемоглобин: ≥ 120 г/л (у женщин); ≥ 130 г/л (у мужчин).

Для пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС с количеством CD4+ лимфоцитов меньше 200 клеток/мкл недостаточно данных по эффективности и безопасности комбинированного лечения. Следует проявлять осторожность при назначении комбинированного лечения пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов.

Лабораторные показатели следует оценивать на 2 и 4 неделе терапии и периодически и дальше при необходимости.

Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении препарата Рибавирин-Астрафарм в результате гемолиза. Поэтому у пациентов со склонностью необходимо тщательно проводить мониторинг уровня мочевой кислоты на предмет развития подагры.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему забора отходов» при наличии таковой.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Рибавирин-Астрафарм не влияет или имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Однако при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а возможно определенное влияние. Дополнительную информацию см. в инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следут ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственных средств, применяемых в комбинации с рибавирином.

Исследования взаимодействий проводились при участии только взрослых пациентов.

Проводились исследование взаимодействия рибавирина в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2b и антацидами. Концентрации рибавирина являются сопоставимыми при монотерапии и в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.

После окончания лечения препаратом Рибавирин-Астрафарм период потенциального взаимодействия продолжается до 2 месяцев (5 периодов полувыведения рибавирина) в связи с длительным периодом полувыведения.

Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени крыс свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредован ферментом системы цитохрома Р450. Рибавирин не угнетает ферменты системы цитохрома Р450. В токсикологических исследованиях не были получены данные о том, что рибавирин является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов Р450.

Антацидные средства. Биодоступность рибавирина в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон, показатель AUC уменьшился на 14%. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирина или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Нуклеозидные аналоги. Было показано, что рибавирин in vitrо угнетает фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническое значение этих данных неизвестно. Однако эти данные свидетельствуют о возможности того, что одновременное применение препарата Рибавирин-Астрафарм с зидовудином или ставудином может привести к увеличению ВИЧ-виремии в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК вируса иммунодефицита человека в плазме крови у пациентов, получающих одновременное лечение препаратом Рибавирин-Астрафарм с каким-либо из этих двух препаратов: зидовудином и/или ставудином. При повышении уровня РНК вируса иммунодефицита человека вопрос об одновременном применении рибавирина с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.

Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Экспозиция диданозина или его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5’-трифосфат) in vitro повышается при одновременном применении диданозина и рибавирина. Совместное применение этих препаратов может привести к печеночной недостаточности с летальным исходом, периферической нейропатии, панкреатиту и симптоматической гиперлактатемии или лактоацидозу.

Азатиоприн. Рибавирин, угнетая инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может привести к кумуляции 6-метилтиоинозин монофосфата, что ассоциировалось с миелотоксичностью у больных, получающих азатиоприн. Следует избегать одновременного применения препарата Рибавирин-Астрафарм и пегинтерферона альфа-2а с азатиоприном. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления миелотоксичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить.

Больные с коинфекцией ВИЧ-ВГС. Не отмечалось выраженных признаков взаимодействия у  пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, которые завершили 12-недельное подисследование фармакокинетики по изучению влияния рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудина и зидовудина или ставудина). Однако из-за значительной вариабельности, доверительные интервалы были довольно широкими. Сопутствующее применение нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы не влияло на экспозицию рибавирина в плазме крови.

Усиление анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ-инфекции, хотя точный механизм этого явления неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии. При возникновении анемии в течение одновременного применения рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе вызванной зидовудином анемии.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Рибавирин – синтетический аналог нуклеозидов, активный in vitro относительно некоторых РНК- и ДНК-вирусов. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b влияет на вирус гепатита С, неизвестен. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической картины печени после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b в ходе клинических испытаний привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b.

Фармакокинетика.  Рибавирин  легко  всасывается  после  приема  внутрь  разовой  дозы (Т_max=1,5 часа) и быстро распределяется по организму. Фаза выведения из организма довольно продолжительная. Полупериоды всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 часов соответственно. Рибавирин всасывается интенсивно; только около 10 % меченой дозы выводится с фекалиями. Однако абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45-65 %, что, возможно, связано с метаболизмом первого прохождения. Существует линейная зависимость между дозой и показателем биодоступности (AUC_tf) при приеме разовых доз рибавирина в количестве от 200 мг до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5 000 л. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.

Перенесение рибавирина неплазменным путем было исследовано особенно детально относительно эритроцитов; было показано, что вообще транспорт происходит при участии уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа е_s. Этот вид переносчика присутствует практически во всех типах клеток и может быть фактором, предопределяющим большой объем распределения рибавирина. Соотношение концентрации рибавирина цельная кровь: плазма составляет приблизительно 60:1; излишек рибавирина в цельной крови существует в виде нуклеотидов рибавирина, изолированных в эритроцитах.

Рибавирин метаболизируется двумя путями: оборотным фосфорилированием и  деградационным перевоплощением, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам рибавирин и его метаболиты – триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота – выводятся из организма с мочой.

Была продемонстрирована высокая фармакокинетическая изменчивость рибавирина после его однократного перорального применения как у одного пациента, так и между разными пациентами (вариабельность величин площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (С_max) у одного пациента составляет приблизительно 30 %), что может объясняться интенсивным метаболизмом первого прохождения и значительным переносом в кровеносном русле и за его пределами.

При многократном применении рибавирин экстенсивно кумулируется в плазме крови; соотношение показателей биодоступности (AUC_12h) при многократном приеме и однократном приеме равняется 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в сутки) стационарная концентрация рибавирина в плазме крови достигалась до конца 4-й недели; при этом она составляла приблизительно 2,2 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял приблизительно 298 часов, что, вожможно, говорит о его медленном выведении из внеплазменных структур.

Способность проникать в семенную жидкость. Изучалась способность рибавирина проникать в семенную жидкость. Концентрация рибавирина в семенной жидкости приблизительно в 2 раза выше, чем в сыворотке крови. Однако системная экспозиция рибавирина у женщины после полового контакта с мужчиной, который получает лечение, остается чрезвычайно ограниченной по сравнению с терапевтическими концентрациями рибавирина в плазме крови.  

Влияние пищи. Биодоступность одноразовой пероральной дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC_tf и С_max увеличиваются на 70 %). Возможно, повышение биодоступности происходит за счет медленного транзита или измененного рН. В клиническом исследовании эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирина пациентам было предложено принимать рибавирин вместе с едой.

Функция почек. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирина при однократном приеме изменяется (показатели AUC_tf и С_max увеличиваются) по сравнению с контролем (КК > 90 мл/мин). Это изменение прежде всего обусловлено снижением действительного клиренса у таких больных. Концентрации рибавирина не испытывают существенных изменений при гемодиализе.

Функция печени. Фармакокинетика применения однократной дозы рибавирина пациентам с нарушением функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда-Пью) аналогична фармакокинетике рибавирина у здоровых добровольцев контрольной группы.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Специального фармакокинетического анализа для пациентов пожилого возраста не проводили. Однако в популяционном фармакокинетическом исследовании возраст не был одним из основных факторов, влияющих на кинетику рибавирина; основным таким фактором является функция почек.

Популяционный фармакокинетический анализ проводили с использованием данных исследований относительно уровней концентрации в сыворотке крови (при периодическом заборе образцов). Разработанная модель клиренса показала, что основными ковариатами являются масса тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови. У мужчин клиренс оказался приблизительно на 20 % выше, чем у женщин. Клиренс увеличивался в зависимости от массы тела и уменьшался у пациентов старше 40 лет. Вследствие существования значительной вариабельности величины, которая не учитывалась в этой модели, влияние этих ковариатов на клиренс рибавирина имеет небольшое клиническое значение.

Дети

Рибавирин-Астрафарм в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b

Фармакокинетические свойства рибавирина и пегинтерферона альфа-2b при многократном применении оценивали в течение клинического исследования у детей с хроническим гепатитом С. По подсчетам, у детей, которым вводили пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м² в неделю, которую корректировали по площади поверхности тела, логарифмически трансформированное соотношение системного действия в  течение интервала между введениями на 58 %  (90-% доверительный интервал: 141-177 %) превышает величину, наблюдающуюся у взрослых пациентов при дозе 1,5 мкг/кг в неделю. В этом исследовании фармакокинетика рибавирина (нормализированная по дозе) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирина в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей, так и для взрослых пациентов.

Рибавирин-Астрафарм в комбинации с интерфероном альфа-2b

Фармакокинетика Рибавирина-Астрафарм и интерферона альфа-2b (нормализированная по дозе) не отличалась у взрослых и детей от 5 до 16 лет.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы № 0 цилиндрической формы с полусферическими концами: корпус белого цвета, крышечка зеленого цвета; содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

  

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ВєС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсул в блистере; по 3 или 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска

  По рецепту.

Производитель

ООО «Астрафарм», Украина.

Местонахождение.

08132, Киевская обл., Киево-Святошинский р-н, г. Вишневое, ул. Киевская, 6.