Дексмедетомидина гидрохлорид

Краткая характеристика лекарственного средства

1. Название лекарственного средства, дозировка, лекарственная форма.

Дексмедетомидина гидрохлорид, 100 мкг / мл, раствор для инъекций.

2. Качественный и количественный состав.

Действующее вещество: dexmedetomidine hydrochloride;

1 мл содержит дексмедетомидина гидрохлорид 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидину;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

3. Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

4. Клиническая информация:

4.1. Терапевтические показания.

Дексмедетомидина гидрохлорид, раствор для инъекций, предназначенный для седации неинтубированных пациентов до и/или во время проведения хирургических и других процедур.

4.2. Дозы и способ применения.

Дозу дексмедетомидина гидрохлорида необходимо подбирать для каждого пациента индивидуально, с последующим титрованием до достижения желаемого клинического эффекта.

Дексмедетомидина гидрохлорид, не предназначен для инфузий, которые продолжаются дольше 24 часов.

Препарат следует применять только с использованием контролируемого инфузионного устройства.

Дозировка

Из-за возможных фармакодинамические взаимодействия при совместном применении может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина гидрохлорида или других анестетиков, седативных средств, снотворных средств или опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия).

Для взрослых пациентов с нарушениями функции печени и пациентов пожилого возраста следует рассмотреть целесообразность применения пониженной поддерживающей дозы (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении").

Способ применения

При применении дексмедетомидина гидрохлорида следует строго соблюдать асептические условия проведения инфузии.

Перед применением препараты для парентерального введения следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета.

Перед применением дексмедетомидина гидрохлорид можно разбавлять в 0,9% растворе натрия хлорида для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл. Процедура приготовления растворов одинакова как для нагрузочной, так и для поддерживающей инфузии.

Для приготовления инфузии 2 мл дексмедетомидина гидрохлорида добавить к 48 мл 0,9% раствора натрия хлорида до достижения объема 50 мл. Осторожно встряхнуть, чтобы хорошо перемешать раствор.

Дексмедетомидина гидрохлорид не следует вводить одновременно через общий внутривенный катетер с кровью или плазмой крови, поскольку физическая совместимость не установлена.

Дексмедетомидина гидрохлорид совместим с такими внутривенными жидкостями и препаратами лактатный раствор Рингера, 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор натрия хлорида, 20% маннитол, раствор магния сульфата 100 мг/мл, 0,3% раствор калия хлорида.

Совместимость с натуральным каучуком

Исследование совместимости продемонстрировали потенциал к абсорбции дексмедетомидина гидрохлорида некоторыми видами натурального каучука. Несмотря на дозу дексмедетомидина гидрохлорида, рекомендуется использовать инфузионные системы с синтетическими уплотнителями или уплотнителями из натурального каучука с покрытием.

4.3. Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата для процедурной седации у детей не установлены. Применение дексмедетомидина гидрохлорида, для процедурной седации у пациентов детского возраста не оценивалось.

4.4. Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

4.5. Особые указания и меры предосторожности при применении.

Дексмедетомидина гидрохлорид могут вводить только лица, имеющие опыт ведения пациентов в операционных условиях. В силу известных фармакологических эффектов дексмедетомидина во время выполнения инфузии состояние пациента необходимо постоянно контролировать.

Артериальная гипотензия, брадикардия и остановка синусового узла

Клинически значимые эпизоды брадикардии и остановки синусового узла были зарегистрированы при применении дексмедетомидина у молодых здоровых взрослых добровольцев с высоким тонусом блуждающего нерва или при использовании различных путей введения, включая быстрое внутривенное или болюсное введение.

Сообщалось об артериальной гипотензии и брадикардии, связанных с инфузией дексмедетомидина. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу. Если нужно медицинское вмешательство, лечение может включать уменьшение или прекращение инфузии дексмедетомидина гидрохлорида, увеличение скорости введения жидкости, подъем нижних конечностей и применения вазопрессоров. Поскольку дексмедетомидин имеет потенциал к усилению брадикардии, вызванной стимулированием блуждающего нерва, медицинский персонал должен быть готов к осуществлению соответствующих мероприятий. Для воздействия на тонус блуждающего нерва следует рассмотреть возможность введения антихолинергических средств (например, гликопиролата, атропина). В клинических испытаниях гликопиролат или атропин были эффективными в лечении большинства эпизодов брадикардии, вызванной дексмедетомидином. Однако некоторые пациенты с выраженной сердечно-сосудистой дисфункцией требуют более масштабных реанимационных мероприятий.

Следует с осторожностью применять дексмедетомидина гидрохлорид, у пациентов с прогрессирующей блокадой сердца или тяжелой желудочковой дисфункцией. Поскольку дексмедетомидин снижает активность симпатической нервной системы у пациентов с гиповолемией, сахарным диабетом или хронической артериальной гипертензией, а также у лиц пожилого возраста артериальная гипотензия и/или брадикардия могут быть более выраженными.

В клинических испытаниях, в которых другие сосудорасширяющие средства или средства с отрицательным хронотропным эффектом использовались одновременно с дексмедетомидина гидрохлоридом, не было отмечено аддитивного фармакодинамического эффекта. Однако следует с особой осторожностью применять такие лекарственные средства одновременно с дексмедетомидина гидрохлоридом.

Транзиторная гипертензия

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим сосудосуживающим эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Реакция пробуждения

У некоторых пациентов, получавших препарат, наблюдалось легкое пробуждение и они быстро приходили в себя после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак в отдельности не должен рассматриваться как эффективность препарата.

Отмена процедурной седации

У взрослых пациентов после прекращения кратковременной инфузии дексмедетомидина гидрохлорида (<6 часов) отсутствовали симптомы отмены.

Толерантность и тахифилаксия

Использование дексмедетомидина в течение 24 часов ассоциировалось с развитием толерантности и тахифилаксии и дозозависимым увеличением частоты нежелательных реакций.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку клиренс дексмедетомидина снижается с увеличением тяжести печеночной недостаточности, следует рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Применение у пациентов пожилого возраста

Процедурная седация. В клинических исследованиях приняли участие 131 пациент в возрасте от 65 лет. 47 пациентов принадлежали к возрастной группе от 75 лет. Среди пациентов, получавших дексмедетомидин, артериальная гипотензия чаще наблюдалась у пациентов в возрасте от 65 лет (72%) и от 75 лет (74%), чем у пациентов в возрасте до 65 лет (47%). Рекомендуемая сниженная нагрузочная доза составляет 0,5 мкг/кг в течение 10 минут, а для пациентов в возрасте от 65 лет следует рассмотреть возможность снижения дозы поддерживающей инфузии.

Зависимость от лекарственного средства

Потенциал к развитию зависимости от дексмедетомидина гидрохлорида у людей не изучался. Однако, поскольку исследования на животных показали, что дексмедетомидин имеет фармакологические эффекты, подобные действию клонидина, возможно, что резкое прекращение применения дексмедетомидина гидрохлорида может привести к устойчивому синдрому отмены, характерному для клонидина.

4.6. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Совместное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к потенцированию их эффектов. Данное предположение подтверждено в исследованиях с севофлураном, изофлураном, пронофолом, альтентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не наблюдалось. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в сочетании с дексмедетомидином возможно снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоида.

В одном исследовании 10 здоровых взрослых добровольцев введение дексмедетомидина гидрохлорида в течение 45 минут при концентации в плазме 1 нг/мл не привело к клинически значимому увеличению нервно-мышечной блокады, связанной с применением рокурония.

4.7. Применение во время беременности и кормления грудью.

Надлежащие и хорошо контролируемые исследования применения дексмедетомидина гидрохлорида у беременных женщин не проводились. В исследовании плаценты человека in vitro наблюдалось плацентарное проникновение дексмедетомидина. В исследовании, проведенном на беременных самках крыс, было отмечено плацентарное проникновение дексмедетомидина, когда дексмедетомидин, меченый радиоактивным изотопом, вводили подкожно. Таким образом, можно ожидать влияние на плод у людей, поэтому дексмедетомидина гидрохлорид нужно применять в период беременности, только тогда, когда польза от применения препарата для матери превышает риск для плода/ребенка.

Исследование безопасности дексмедетомидина гидрохлорида во время родов и родоразрешения не проводилось.

Неизвестно, экскретируется ли дексмедетомидин в грудное молоко. Дексмедетомидин, меченый радиоактивным изотопом, который вводили подкожно кормящим самкам крыс, попадал в молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко, необходимо быть осторожным при введении дексмедетомидина гидрохлорида женщинам в период кормления грудью.

4.8. Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами.

Учитывая состояние пациента, при котором назначают, нельзя ожидать, что пациент будет в состоянии управлять транспортными средствами или другими механизмами.

4.9. Побочные реакции.

Поскольку клинические исследования проводятся в очень разнообразных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдающихся в клинических испытаниях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических испытаниях другого препарата, кроме того, эти показатели могут не отражать те, что наблюдаются в клинической практике.

Использование дексмедетомидина гидрохлорида ассоциировалось с такими серьезными побочными реакциями:

• Артериальная гипотензия, брадикардия и остановка синусового узла (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении").

• Транзиторная гипертензия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Наиболее частые побочные реакции, связанные с применением препарата, которые возникли более чем у 2% пациентов в исследованиях процедурной седации, включают артериальную гипотензию, брадикардию и сухость во рту.

На протяжении периода пострегистрационного применения дексмедетомидина гидрохлорида, были выявлены следующие нежелательные реакции. Так как сообщение о таких реакциях отправлялись добровольно из популяции неизвестного размера, не всегда возможно установить их чистоту или причинную связь с экспозицией препарата.

Артериальная гипотензия и брадикардия были наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с дексмедетомидина гидрохлоридом при пострегистрационных применениях препарата.

Побочные реакции, зарегистрированные во время пострегистрационного применения дексмедетомидина гидрохлорида

4.10. Передозировка.

Переносимость дексмедетомидина гидрохлорида изучали в одном исследовании, в котором взрослым добровольцам вводили дозы, которые соответствовали рекомендованным дозам в диапазоне от 0,2 до 0,7 мкг/кг/ч или превышали их. Максимальная концентрация в крови, достигнутая в этом исследовании, примерно в 13 раз превышала верхнюю границу терапевтического диапазона. Наиболее выраженными побочными эффектами, которые наблюдались у двух пациентов, которые получили наибольшие дозы, были блокада I степени и блокада сердца II степени. При атриовентрикулярной блокаде не было отмечено гемодинамических нарушений, и блокада сердца спонтанно исчезла в течение одной минуты. У одного пациента, который получил болюсную нагрузочную дозу неразбавленного дексмедетомидина гидрохлорида (19,4 мкг/кг), произошла остановка сердца. Пациент был успешно реанимирован.

5. Фармакологические свойства. Фармакологическая группа. Психолептики и другие снотворные и седативные средства. Код АТХ: N05C M18.

5.1. Фармакодинамические свойства.

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с седативными свойствами. После медленной инфузии низких и средних доз (от 10 мкг/кг до 300 мкг/кг) у животных наблюдалась селективность к альфа-2-адренорецепторам. После медленной инфузии высоких доз (≥ 1000 мкг/кг) или быстрого введения наблюдалась активность как в отношении альфа-1, так и к альфа-2-рецепторам.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев (N=10) частота дыхания и насыщения кислородом оставались в пределах нормы и не наблюдалось признаков дыхательной недостаточности при применении дексмедетомидина гидрохлорида путем инфузии в рекомендованных дозировке (0,2 - 0,7 мкг/кг/ч).

5.2. Фармакокинетические свойства.

После введения дексмедетомидин демонстрирует такие фармакокинетические параметры: быструю фазу распределения с периодом полураспределения (t_{1 2}) примерно 6 мин; терминальный период полувыведения (t_{1 2}) составляет примерно 2 час; равновесный объем распределения (Vss) - примерно 118 литров. Величина клиренса (CL) составляет примерно 39 л/час. Средняя масса тела, которая ассоциировалась с этим расчетом клиренса равна 72 кг.

Фармакокинетика дексмедетомидина линейна в пределах доз 0,2-0,7 мкг/кг/ч при введении путем инфузии до 24 часов. В таблице 1 приведены основные фармакокинетические параметры при инфузии дексмедетомидина гидрохлорида (после соответствующих нагрузочных доз), со скоростью поддерживающей инфузии 0,17 мкг/кг/ч (целевая концентрация в плазме 0,3 нг/мл) в течение 12 и 24 часов, 0,33 мкг/кг/ч (целевая концентрация в плазме 0,6 нг/мл) в течение 24 часов и 0,70 мкг/кг/ч (целевая концентрация в плазме 1,25 нг/мл) в течение 24 часов.

Таблица 1

^* представлено как гармоничное среднее и псевдостандартное отклонение.  

Сер. Css = средняя концентрация дексмедетомидина в равновесном состоянии. Средняя С _ss была рассчитана на основании выборки, которая состояла из образцов, полученных от 2,5 до 9 часов после 12-часовой инфузии, и выборки, которая состояла из образцов, полученных от 2,5 до 18 часов после 24-часовой инфузии.

Нагрузочные дозы для каждой из вышеупомянутых групп составляли 0,5 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 1 мкг/кг и 2,2 мкг/кг соответственно.

Фармакокинетические параметры дексмедетомидина после введения поддерживающих доз дексмедетомидина гидрохлорида в диапазоне от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч в течение > 24 часов были подобные фармакокинетическим параметрам после введения поддерживающих доз дексмедетомидина гидрохлорида в течение <24 часов в других исследованиях. Значение клиренса (CL), объема распределения ( V ) и t_{1 2}составляли 39,4 л/ч, 152 л и 2,67 ч соответственно.

Распределение

Равновесный объем распределения (V_ss ) дексмедетомидина составлял примерно 118 литров. Связывание дексмедетомидина с белками оценивали в плазме здоровых мужчин и женщин. В среднем связывание с белками составило 94% и сохранялось для всех испытанных концентраций в плазме. У мужчин и женщин связывание с белками было похожим. Связывание дексмедетомидина с белками плазмы было пониженным у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Потенциал к замене дексмедетомидина в связи с белками фентанилом, кеторолаком, теофиллином, дигоксином и лидокаином исследовали in vitro , при этом наблюдались незначительные изменения связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Потенциал к замене фенитоина, варфарина, ибупрофена, пропранолола, теофиллина и дигоксина в связи с белками дексмедетомидина исследовали in vitro , при этом не было отмечено значимой степени замены этих соединений дексмедетомидином.

Метаболизм

Дексмедетомидин почти полностью метаболизируется, при этом очень небольшое количество неизмененного дексмедетомидина выводится с мочой и калом. Метаболизм предусматривает как прямую глюкуронизацию, так и цитохром Р450 опосредованный метаболизм. Основными метаболическими путями дексмедетомидинав являются: прямая N-глюкуронидация до неактивных метаболитов; алифатическое гидроксилирование (опосредованное в первую очередь CYP2A6 с незначительным участием CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19) дексмедетомидина с образованием 3-гидрокси-дексмедетомидина, глюкуронида 3-гидрокси-дексмедетомидина и 3-карбокси-дексмедетомидина; и N-метилювання дексмедетомидина с образованием 3-гидрокси-N-метил-дексмедетомидина, 3-карбокси- N метил-дексмедетомидина и дексмедетомидин-N метил О-глюкуронида.

Выведение

Конечный период полувыведения (t_{1 2}) дексмедетомидинав составляет примерно 2 часа, а клиренс оценивается на уровне примерно 39 л/час. Исследование баланса масс показало, что через девять дней после введения дексмедетомидина, меченого радиоактивным изотопом, в среднем 95% радиоактивности выводится с мочой и 4% - с калом. В моче не было обнаружено дексмедетомидина в неизмененном виде. Примерно 85% радиоактивности, выявленной в моче, экскретировалось через 24 часа после инфузии. Фракционирование радиоактивности, выделяемое с мочой, показало, что на продукты N - глюкуронизации приходится примерно 34% суммарной мочевой экскреции. Кроме того, алифатическое гидроксилирование исходного лекарственного средства с образованием 3-гидроксидексмедетомидина, глюкуронида 3-гидрокси- дексмедетомидина и 3-карбоновой кислоты- дексмедетомидина в сумме составило примерно 14% дозы в моче. На N -метилирование дексмедетомидина с образованием 3-гидрокси- N –метилдексмедетомидина, 3-карбокси-N-метилдексмедетомидина и N-метил-О-глюкуронида дексмедетомидина приходится примерно 18% дозы в моче. N -метиловый метаболит представлял собой второстепенный циркулирующий компонент и не оказывался в моче. Было идентифицировано примерно 28% мочевых метаболитов.

Пол

Пол не влияет на фармакокинетику дексмедетомидина.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетический профиль дексмедетомидина не зависел от возраста. Между лицами молодого (18-40 лет), среднего (41-65 лет) и пожилого возраста ( > 65 лет) не было обнаружено различий в фармакокинетике дексмедетомидина.

Нарушение функции печени

Пациенты с разной степенью нарушения функции печени (класс А, В или С по шкале Чайлд - Пью) имели пониженный печеночный клиренс дексмедетомидина по сравнению со здоровыми лицами. Средняя величина клиренса у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляла 74%, 64% и 53% таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средние значения клиренса для свободного препарата составляли соответственно 59%, 51% и 32% от значений, которые наблюдались у здоровых добровольцев.

Хотя дексмедетомидина гидрохлорид вводят до достижения эффекта, у лиц с нарушением функции печени следует рассмотреть возможность снижения дозы (см. разделы «Дозы и способ применения», «Особые указания и меры предосторожности при применении").

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек параметры фармакокинетики дексмедетомидина (C_max, T_max, AUC, t_{1 2}, CL та V_ss) существенно не отличались (клиренс креатинина: < 30 мл / мин) от показателей у здоровых лиц.

5.3. Доклинические данные по безопасности.

Информация не предоставляется.

6. Фармацевтическая информация:

6.1. Вспомогательные вещества.

Натрия хлорид, вода для инъекций.

6.2. Основные случаи несовместимости.

Применять только указанные в разделе «Дозы и способ применения» растворители. Было установлено, что дексмедетомидина гидрохлорид несовместим с такими препаратами, как амфотерицин В и диазепам.

6.3. Срок годности. 2 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении.

Хранить при температуре не выше 25°С.

6.5. Тип содержание первичной упаковки.

По 2 мл во флаконе; по 25 флаконов в пачке из картона.

7. Владелец регистрационного удостоверения.

ООО «Юрия-Фарм».

Украина, 03680, г. Киев, ул. Амосова, 10 Тел .: (044) 246-83-83.

Производитель лекарственного средства.

Jiangsu Hengrui Medicine Co ., Ltd

Янгс Хенгруи Медицинс Ко., Лтд

No . 38 huanghe road Economic & Technological Development Zone, Lianyungang; Dongjin road, Port Industry Area, Economic & Technological Development Zone, Lianyungang, China

Но. 38 Хуанхэ Роуд, Экономик & Технолоджикал Девелормент Зон, лянюнгань; Донджин Роал, Порт Индустри Ареа, Экономик & Технолоджикал Девелопмент Зон, лянюнгань, Китай

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ДЕКСМЕДЕТОМИДИНА ГИДРОХЛОРИД

(DEXMEDETOMIDINE HYDROCHLORIDE)

Состав

действующее вещество: dexmedetomidine hydrochloride;

1 мл содержит дексмедетомидина гидрохлорид 118 мкг, что эквивалентно 100 мкг дексмедетомидина;

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакологическая группа

Психолептики и другие снотворные и седативные средства. Код АТХ N05C M18.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-рецептора с седативными свойствами. После медленной внутривенной инфузии низких и средних доз (от 10 мкг/кг до 300 мкг/кг) у животных наблюдалась селективность к альфа-2-адренорецепторам. После медленной внутривенной инфузии высоких доз (≥ 1000 мкг/кг) или быстрого введения наблюдалась активность как в отношении альфа-1, так и по альфа-2-рецепторов.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев (N=10) частота дыхания и насыщения кислородом оставались в пределах нормы и не наблюдалось признаков дыхательной недостаточности при применении дексмедетомидина гидрохлорида путем инфузии в рекомендованной дозировке (0,2 – 0,7 мкг/кг/ч).

Фармакокинетика.

После введения дексмедетомидин демонстрирует такие фармакокинетические параметры: быструю фазу распределения с периодом полураспределения (t_{1 2}) примерно 6 мин; терминальный период полувыведения (t_{1 2}) составляет примерно 2 часа; равновесный объем распределения (Vss) - примерно 118 литров. Величина клиренса (CL) составляет примерно 39 л/час. Средняя масса тела, ассоциированная с этим расчетом клиренса равна 72 кг.

Фармакокинетика дексмедетомидина линейна в пределах доз 0,2-0,7 мкг/кг/ч при введении путем инфузии до 24 часов. В таблице 1 приведены основные фармакокинетические параметры при инфузии дексмедетомидина гидрохлорида (после соответствующих нагрузочных доз), со скоростью поддерживающей инфузии 0,17 мкг/кг/ч (целевая концентрация в плазме 0,3 нг/мл) в течение 12 и 24 часов, 0,33 мкг/кг/ч (целевая концентрация в плазме 0,6 нг/мл) в течение 24 часов и 0,70 мкг/кг/ч (целевая концентрация в плазме 1,25 нг/мл) в течение 24 часов.

Таблица 1

^* Представлено как гармоническое среднее и псевдостандартное отклонение.  

Сер. Css = средняя концентрация дексмедетомидина в равновесном состоянии. Средняя С _ss была рассчитана на основании выборки, которая состояла из образцов, полученных от 2,5 до 9 часов после 12-часовой инфузии, и выборки, которая состояла из образцов, полученных от 2,5 до 18 часов после 24-часовой инфузии.

Нагрузочные дозы для каждой из вышеупомянутых групп составляли 0,5 мкг/кг, 0,5 мкг/кг, 1 мкг/кг и 2,2 мкг/кг соответственно.

Фармакокинетические параметры дексмедетомидина после введения поддерживающих доз дексмедетомидина гидрохлорида в диапазоне от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч в течение > 24 часов были подобные фармакокинетическим параметрам после введения поддерживающих доз дексмедетомидина гидрохлорида в течение <24 часов в других исследованиях. Значение клиренса (CL ), объема распределения (V) и t_{1 2} составляли 39,4 л/ч, 152 л и 2,67 ч соответственно.

Распределение

Равновесный объем распределения (V_ss) дексмедетомидина составлял примерно 118 литров. Связывание дексмедетомидина с белками оценивали в плазме здоровых мужчин и женщин. В среднем связывание с белками составило 94% и сохранялось для всех испытанных концентраций в плазме. У мужчин и женщин связывание с белками было похожим. Связывание дексмедетомидина с белками плазмы было пониженным у лиц с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами.

Потенциал к замене дексмедетомидина в связи с белками фентанилом, кеторолаком, теофиллином, дигоксином и лидокаином исследовали in vitro, при этом наблюдались незначительные изменения связывания дексмедетомидина с белками плазмы. Потенциал к замене фенитоина, варфарина, ибупрофена, пропранолола, теофиллина и дигоксина в связывании белков дексмедетомидином исследовали in vitro , при этом не было отмечено значимой степени замены этих соединений дексмедетомидином.

Метаболизм

Дексмедетомидин почти полностью метаболизируется, при этом очень небольшое количество неизмененного дексмедетомидина выводится с мочой и калом. Метаболизм предусматривает как прямую глюкуронизацию, так и цитохром Р450 опосредованный метаболизм. Основными метаболическими путями дексмедетомидина являются: прямая N -глюкуронидация до неактивных метаболитов; алифатическое гидроксилирование (опосредованное в первую очередь CYP2A6 с незначительным участием CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19) дексмедетомидина с образованием 3-гидрокси-дексмедетомидина, глюкуронида 3-гидрокси-дексмедетомидина и 3-карбокси-дексмедетомидина; и N-метилювання дексмедетомидина в связи с образованием 3-гидрокси-N-метил-дексмедетомидина, 3-карбокси-N-метил-дексмедетомидина и дексмедетомидин-N-метил О-глюкуронида.

Выведение

Конечный период полувыведения t_{1 2} дексмедетомидина составляет примерно 2 часа, а клиренс оценивается на уровне примерно 39 л/час. Исследование баланса масс показало, что через девять дней после введения дексмедетомидина, меченого радиоактивным изотопом, в среднем 95% радиоактивности выводится с мочой и 4% - с калом. В моче не было обнаружено дексмедетомидина в неизмененном виде. Примерно 85% радиоактивности, выявленной в моче, экскретировалось через 24 часа после инфузии. Фракционирование радиоактивности, выделяемое с мочой, показало, что на продукты N-глюкуронизации приходится примерно 34% суммарной мочевой экскреции. Кроме того, алифатическое гидроксилирование исходного лекарственного средства с образованием 3-гидроксидексмедетомидина, глюкуронида 3-гидрокси-дексмедетомидина и 3-карбоновой кислоты-дексмедетомидина вместе составило примерно 14% дозы в моче. На N-метилирование дексмедетомидина с образованием 3-гидрокси-N-метилдексмедетомидина, 3-карбокси-N-метилдексмедетомидина и N-метил-О-глюкуронида дексмедетомидина приходится примерно 18% дозы в моче. N -метиловый метаболит представлял собой второстепенный циркулирующий компонент и не оказывался в моче. Было идентифицировано примерно 28% мочевых метаболитов.

Пол

Пол не влияет на фармакокинетику дексмедетомидина.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетический профиль дексмедетомидина не зависел от возраста. Между лицами молодого (18-40 лет), среднего (41-65 лет) и пожилого возраста (> 65 лет) не было обнаружено различий в фармакокинетике дексмедетомидина.

Нарушение функции печени

Пациенты с разной степенью нарушения функции печени (класс А, В или С по шкале Чайлда - Пью) имели пониженный печеночный клиренс дексмедетомидина в сравнении со здоровыми лицами. Средняя величина клиренса у пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени составляла 74%, 64% и 53% таковой у здоровых добровольцев соответственно. Средние значения клиренса для свободного препарата составляли соответственно 59%, 51% и 32% от значений, которые наблюдались у здоровых добровольцев.

Хотя дексмедетомидина гидрохлорид вводят до достижения эффекта, у лиц с нарушением функции печени следует рассмотреть возможность снижения дозы (см. разделы «Дозы и способ применения», «Особые указания и меры предосторожности при применении").

Нарушение функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек параметры фармакокинетики дексмедетомидина (C_max, T_max, AUC, t_{1 2}, CL та V_ss) существенно не отличались (клиренс креатинина: <30 мл/мин) от показателей у здоровых лиц.

Клинические характеристики

Показания

Дексмедетомидина гидрохлорид, раствор для инъекций, предназначенный для седации неинтубированных пациентов до и/или во время проведения хирургических и других процедур.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Совместное применение дексмедетомидина с анестетиками, седативными, снотворными средствами и опиоидами может привести к потенцированию их эффектов. Данное предположение подтверждено в исследованиях с севофлураном, изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом.

Фармакокинетических взаимодействий между дексмедетомидином и изофлураном, пропофолом, альфентанилом и мидазоламом не наблюдалось. Однако из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при применении таких средств в сочетании с дексмедетомидином возможно снижение дозы дексмедетомидина или сопутствующего анестетика, седативного, снотворного средства или опиоидов.

В одном исследовании 10 здоровых взрослых добровольцев введение дексмедетомидина гидрохлорида в течение 45 минут при концентрации в плазме 1 нг/мл не привело к клинически значимому увеличению нервно-мышечной блокады, связанной с применением рокурония.

Особенности применения

Дексмедетомидина гидрохлорид могут вводить только лица, имеющие опыт ведения пациентов в операционных условиях. В силу известных фармакологических эффектов дексмедетомидина во время выполнения инфузии состояние пациента необходимо постоянно контролировать.

Артериальная гипотензия, брадикардия и остановка синусового узла

Клинически значимые эпизоды брадикардии и остановки синусового узла были зарегистрированы во время применении дексмедетомидина у молодых здоровых взрослых добровольцев с высоким тонусом блуждающего нерва или при использовании различных путей введения, включая быстрое внутривенное или болюсное введение.

Сообщалось об артериальной гипотензии и брадикардии, связанных с инфузией дексмедетомидина. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу. Если необходимо медицинское вмешательство, лечение может включать уменьшение или прекращение инфузии дексмедетомидина гидрохлорида, увеличение скорости введения жидкости, подъем нижних конечностей и применение вазопрессоров. Поскольку дексмедетомидинн имеет потенциал к усилению брадикардии, вызванной стимулированием блуждающего нерва, медицинский персонал должен быть готов к осуществлению соответствующих мероприятий. Для воздействия на тонус блуждающего нерва следует рассмотреть возможность введения антихолинергических средств (например, гликопиролата, атропина). В клинических испытаниях гликопиролат или атропин были эффективными в лечении большинства эпизодов брадикардии, вызванной дексмедетомидином. Однако некоторые пациенты с выраженной сердечно-сосудистой дисфункцией требуют более масштабных реанимационных мероприятий.

Следует с осторожностью применять дексмедетомидина гидрохлорид, у пациентов с прогрессирующей блокадой сердца или тяжелой желудочковой дисфункцией. Поскольку дексмедетомидин снижает активность симпатической нервной системы у пациентов с гиповолемией, сахарным диабетом или хронической артериальной гипертензией, а также лиц пожилого возраста артериальная гипотензия и/или брадикардия могут быть более выраженными.

В клинических испытаниях, в которых другие сосудорасширяющие средства или средства с отрицательным хронотропным эффектом использовались одновременно с дексмедетомидина гидрохлоридом, не было отмечено аддитивного фармакодинамического эффекта. Однако следует с особой осторожностью применять такие лекарственные средства одновременно с дексмедетомидина гидрохлоридом.

Транзиторная гипертензия

При введении нагрузочной дозы дексмедетомидина наблюдалось транзиторное повышение артериального давления с одновременным периферическим сосудосуживающим эффектом, поэтому введение нагрузочной дозы не рекомендуется. Лечение повышенного артериального давления, как правило, не требуется, однако следует рассмотреть возможность снижения скорости введения препарата.

Реакция пробуждения

У некоторых пациентов, получавших препарат, наблюдалось легкое пробуждение и они быстро приходили в себя после стимуляции. При отсутствии других клинических симптомов данный признак в отдельности не должен рассматриваться как не эффективность препарата.

Отмена процедурной седации

У пациентов после прекращения кратковременной инфузии дексмедетомидина гидрохлорида (< 6 часов) отсутствовали симптомы отмены.

Толерантность и тахифилаксия

Использование дексмедетомидина течение 24 часов ассоциировалось с развитием толерантности и тахифилаксии и дозозависимым увеличением частоты нежелательных реакций.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку клиренс дексмедетомидина снижается с увеличением тяжести печеночной недостаточности, следует рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов с нарушением функции печени.

Применение у пациентов пожилого возраста

Процедурная седация. В клинических исследованиях приняли участие 131 пациент в возрасте от 65 лет. 47 пациентов принадлежали к возрастной группе от 75 лет. Среди пациентов, которые получали дексмедетомидин, артериальная гипотензия чаще наблюдалась у пациентов в возрасте от 65 лет (72%) и от 75 лет (74%), чем у пациентов в возрасте до 65 лет (47%). Рекомендуемая сниженная нагрузочная доза составляет 0,5 мкг/кг в течение 10 минут, а для пациентов в возрасте от 65 лет следует рассмотреть возможность снижения дозы поддерживающей инфузии.

Зависимость от лекарственного средства

Потенциал к развитию зависимости от дексмедетомидина гидрохлорида у людей не изучался. Однако, поскольку исследования на животных показали, что дексмедетомидин имеет фармакологические эффекты, подобные действию клонидина, возможно, что резкое прекращение применения дексмедетомидина гидрохлорида может привести к устойчивому синдрому отмены, характерному для клонидина .

Применение в период беременности или кормления грудью.

Надлежащие и хорошо контролируемые исследования применения дексмедетомидина гидрохлорида у беременных женщин не проводились. В исследовании плаценты человека in vitro наблюдалось плацентарное проникновения дексмедетомидина. В исследовании, проведенном на беременных самках крыс, было отмечено плацентарное проникновение дексмедетомидина, когда дексмедетомидин, меченый радиоактивным изотопом, вводили подкожно. Таким образом, можно ожидать влияние на плод у людей, поэтому дексмедетомидина гидрохлорид нужно применять в период беременности, только тогда, когда польза от применения препарата для матери превышает риск для плода/ребенка.

Исследование безопасности дексмедетомидина гидрохлорида во время родов и родоразрешения не проводилось.

Неизвестно, экскретируется ли дексмедетомидин в грудное молоко. Дексмедетомидин, меченый радиоактивным изотопом, который вводили подкожно кормящим самкам крыс, попадал в молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко, необходимо быть осторожным при введении дексмедетомидина гидрохлорида женщинам в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Учитывая состояние пациента, при котором назначают препарат, нельзя ожидать, что пациент будет в состоянии управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозу дексмедетомидина гидрохлорида необходимо подбирать для каждого пациента индивидуально, с последующим титрованием до достижения желаемого клинического эффекта.

Дексмедетомидина гидрохлорид, не предназначен для инфузий, которые длятся дольше 24 часов.

Препарат следует применять только с использованием контролируемого инфузионного устройства.

Дозировка

Из-за возможных фармакодинамических взаимодействий при совместном применении может потребоваться снижение дозы дексмедетомидина гидрохлорида или других анестетиков, седативных средств, снотворных средств или опиоидов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для взрослых пациентов с нарушениями функции печени и пациентов пожилого возраста следует рассмотреть целесообразность применения пониженной поддерживающей дозы (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Способ применения

При применении дексмедетомидина гидрохлорида следует строго соблюдать асептические условия проведения инфузии.

Перед применением препараты для парентерального введения следует визуально проверить на наличие посторонних частиц и изменение цвета.

Перед применением дексмедетомидина гидрохлорид можно разбавлять в 0,9% растворе хлорида натрия для достижения желаемой концентрации 4 мкг/мл. Процедура приготовления растворов одинакова как для нагрузочной, так и для поддерживающей инфузии.

Для приготовления инфузии 2 мл дексмедетомидина гидрохлорида добавить к 48 мл 0,9% раствора натрия хлорида до достижения объема 50 мл. Осторожно встряхнуть, чтобы хорошо перемешать раствор.

Дексмедетомидина гидрохлорид не следует вводить одновременно через общий внутривенный катетер с кровью или плазмой крови, поскольку физическая совместимость не установлена.

Дексмедетомидина гидрохлорид совместим с такими внутривенными жидкостями и препаратами лактатный раствор Рингера, 5% раствор глюкозы, 0,9% раствор натрия хлорида, 20% маннитол, раствор магния сульфата 100 мг/мл, 0,3% раствор калия хлорида.

Совместимость с натуральным каучуком

Исследование совместимости продемонстрировали потенциал к абсорбции дексмедетомидина гидрохлорида некоторыми видами натурального каучука. Несмотря на дозу дексмедетомидина гидрохлорида, рекомендуется использовать инфузионные системы с синтетическими уплотнителями или уплотнителями из натурального каучука с покрытием.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата для процедурной седации у детей не установлены. Применение дексмедетомидина гидрохлорида, для процедурной седации у пациентов детского возраста не оценивалось.

Передозировка

Переносимость дексмедетомидина гидрохлорида изучали в одном исследовании, в котором взрослым добровольцам вводили дозы, которые соответствовали рекомендованным дозам в диапазоне от 0,2 до 0,7 мкг/кг/ч или превышали их. Максимальная концентрация в крови, достигнутая в этом исследовании, примерно в 13 раз превышала верхнюю границу терапевтического диапазона. Наиболее выраженными побочными эффектами, которые наблюдались у двух пациентов, которые получили наивысшие дозы, были блокада I степени и блокада сердца II степени. При атриовентрикулярной блокаде не было отмечено гемодинамических нарушений, и блокада сердца спонтанно исчезла в течение одной минуты. У одного пациента, который получил болюсную нагрузочную дозу неразбавленного дексмедетомидина гидрохлорида (19,4 мкг/кг), состоялась остановка сердца. Пациент был успешно реанимирован.

Побочные реакции

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разнообразных условиях, частоту нежелательных реакций, наблюдающихся в клинических испытаниях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с частотой в клинических испытаниях другого препарата, кроме того, эти показатели могут не отражать те, что наблюдаются в клинической практике .

Использование дексмедетомидина гидрохлорида ассоциировалось с такими серьезными побочными реакциями:

• Артериальная гипотензия , брадикардия и остановка синусового узла (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

• Транзиторная гипертензия (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности при применении»).

Наиболее частые побочные реакции, связанные с применением препарата, возникшие более чем у 2% пациентов в исследованиях процедурной седации, включают артериальную гипотензию, брадикардию и сухость во рту.

На протяжении периода пострегистрационного применения дексмедетомидина гидрохлорида, были выявлены следующие нежелательные реакции. Так как сообщения о таких реакциях отправлялись добровольно из популяции неизвестного размера, не всегда возможно установить их чистоту или причинную связь с экспозицией препарата.

Артериальная гипотензия и брадикардия были наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с дексмедетомидина гидрохлоридом при пострегистрационных применения препарата.

Побочные реакции, зарегистрированные во время пострегистрационного применения дексмеде томе дин в гидрохлорида

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° С.

Несовместимость

Применять только указанные в разделе «Способ применения и дозы» растворители. Было установлено, что дексмедетомидина гидрохлорид несовместим с такими препаратами, как амфотерицин В и диазепам.

Упаковка

По 2 мл во флаконе; по 25 флаконов в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Jiangsu Hengrui Medicine Co ., Ltd

Янгс Хенгруи Медицинс Ко., Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

No . 38 huanghe road Economic & Technological Development Zone, Lianyungang; Dongjin road, Port Industry Area, Economic & Technological Development Zone, Lianyungang, China

Но. 38 Хуанхэ Роуд, Экономик & Технолоджикал Девелормент Зон, лянюнгань; Донджин Роал, Порт Индустри Ареа, Экономик & Технолоджикал Девелопмент Зон, лянюнгань, Китай

Заявитель

ООО «Юрия-Фарм».

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 03680, г.. Киев, ул. Амосова, 10 Тел .: (044) 246-83-83.