Золедронат-Рихтер

Склад

діюча речовина: золедронова кислота;   

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 0,8 мг золедронової кислоти (еквівалентно золедронової кислоти моногідрату 0,8528 мг);

допоміжні речовини: калію гідрофосфат, маніт (E 421), калію гідроксид, кислота фосфорна розведена, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

   Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТС М05ВА08

Клінічні характеристики

Показання

– Профілактика симптомів, пов’язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовбура, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.

– Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Протипоказання

• Гіперчутливість до діючої речовини препарату, інших бісфосфонатів або будь-якого з компонентів, що входять до складу лікарського засобу.

• Вагітність або період годування груддю.

Спосіб застосування та дози

Призначення і застосування препарату Золедронат-Ріхтер пацієнтам повинен здійснювати тільки лікар, який має досвід внутрішньовенного введення біфосфонатів.

Перед введенням 4 мг концентрату Золедронат-Ріхтер розводять у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Готовий розчин Золедронату-Ріхтер для інфузій вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Концентрат Золедронат-Ріхтер не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Профілактика скелетних ускладнень у пацієнтів з метастазами в кістки

Дорослі пацієнти і пацієнти літнього віку.

Рекомендована доза Золедронату-Ріхтер становить 4 мг золедронової кислоти кожні 3-4 тижні.

Пацієнтам також слід призначати препарати кальцію перорально в дозі 500 мг і вітамін D в дозі 400 МО щодня.

Рішення про лікування пацієнтів з кістковими метастазами з метою профілактики скелетних ускладнень треба приймати з урахуванням того, що терапевтичний ефект слід очікувати через   2-3 місяці.

Лікування пухлинної гіперкальціємії

Дорослі пацієнти і пацієнти літнього віку.

Рекомендована доза становить 4 мг золедронової кислоти однократно. Перед введенням і під час введення Золедронату-Ріхтер необхідно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною

Застосування препарату Золедронат-Ріхтер при пухлинній гіперкальціємії пацієнтам з тяжкими порушеннями функції нирок можливелише після ретельної оцінки ризику застосування препарату та очікуваної користі. Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам з рівнем сироваткового креатиніну >400 мкмоль/л або >4,5 мг/дл відсутній. При лікуванні пацієнтів з пухлинною гіперкальціємією, показники сироваткового креатиніну яких

Профілактика скелетних ускладнень у пацієнтів з метастазами в кістки

На початку лікування препаратом Золедронат-Ріхтер пацієнтів з мієломною хворобою або метастатичним ураженням кісток солідними пухлинами необхідно визначити показник сироваткового креатиніну і кліренсу креатиніну (КК). Кліренс креатиніну обчислюється на підставі показника сироваткового креатиніну за формулою Кокрофта-Голта. Препарат Золедронат-Ріхтер не рекомендується для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок до початку лікування (КК 265 мкмоль/л або >3,0 мг/дл не проводилися.

Для лікування пацієнтів з метастазами в кістки і слабким або помірним порушенням функції нирок, яке в цій групі пацієнтів визначається як КК 30-60 мл/хв, рекомендується таке дозування препарату Золедронат-Ріхтер (див. розділ  «Особливості застосування»):

* Дози обчислювалися на підставі передбачуваного цільового значення AUC, що дорівнює       0,66 (мггод/л) (КК=75 мл/хв). Передбачається, що при використанні знижених доз для лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок будуть досягнуті такі ж значення AUC, як у пацієнтів з кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Після початку лікування необхідно вимірювати значення сироваткового креатиніну перед введенням кожної дози препарату Золедронат-Ріхтер, і в разі погіршення функції нирок лікування слід припинити. У клінічних дослідженнях погіршення функції нирок оцінювалося наступним чином:

- Для пацієнтів з нормальним початковим показником сироваткового креатиніну (

- Для пацієнтів з відхиленнями початкового показника сироваткового креатиніну від нормальних значень (>1,4 мг/дл, або >124 мкмоль/л) - збільшення на 1,0 мг/дл, або 88 мкмоль /л.

У клінічних дослідженнях лікування золедроновою кислотою відновлювалося лише після того, як рівень креатиніну повертався до значень, що мають відхилення не більше 10% від початкового показника (див. розділ  «Особливості застосування»). Лікування препаратом Золедронат-Ріхтер слід відновлювати у тому ж дозуванні, яке використовувалося до перерви в лікуванні.

Педіатричні популяції

Безпека та ефективність золедронової кислоти у дітей віком з 1 року до 17 років не з’ясована. Немає рекомендацій щодо способу застосування у дітей.

Спосіб застосування

Внутрішньовенне введення.

Інструкції щодо приготування доз Золедронату-Ріхтер

4 мг концентрату Золедронат-Ріхтер, необхідно розвести в 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози. Готовий розчин Золедронату-Ріхтер для інфузій вводять у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Для пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості рекомендується застосування знижених доз препарату Золедронат-Ріхтер (див. розділ «Дози» вище).

Інструкції для приготування знижених доз препарату Золедронат-Ріхтер

Відберіть необхідну кількість концентрату згідно з наступною схемою:

розчинений

- 4,4 мл для дози 3,5 мг

- 4,1 мл для дози 3,3 мг

- 3,8 мл для дози 3,0 мг

Перед введенням Золедронату-Ріхтер і після цього потрібно забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Правила приготування, зберігання та утилізації розчину для інфузій

Під час приготування розчину для інфузії необхідно дотримуватися правил асептики. Готовий розчин призначений тільки для одноразового застосування.

Слід використовувати тільки прозорий розчин, який не містить механічних включень і не має стороннього забарвлення.

Концентрат Золедронат-Ріхтер не можна змішувати з кальцієм або іншими бівалентними розчинами для інфузій, що містять катіони, такими як лактат Рінгера, і слід вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії через окрему інфузійну систему.

Після відкриття флакона концентрат зберігати не довше 24 годин при температурі 2-8 ^оC.

Після розведення концентрату в стерильному 0,9% розчині натрію хлориду або 5% розчині глюкози рекомендується негайно використати розведений препарат.

Загальний час між розведенням концентрату, зберіганням приготовленого розчину в холодильнику при температурі 2-8 ^оC і закінченням введення препарату не повинен перевищувати 24 години.

Розчин, який зберігався в холодильнику, перед введенням необхідно витримати в приміщенні до досягнення ним кімнатної температури.

Не рекомендується утилізувати невикористаний лікарський засіб разом зі звичайними відходами.

Будь-яка кількість невикористаного лікарського засобу або витратні матеріали підлягають утилізації відповідно до місцевих нормативних вимог.

Побічні реакції

Протягом трьох днів після застосування препарату Золедронат-Ріхтер зазвичай повідомлялося про гострофазні реакції, симптоми яких включали біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгії, міальгії, озноб і артрити з набряками суглобів. Ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів.

У разі застосування Золедронату-Ріхтервиявлено такі важливі побічні реакції:

порушення ниркової функції, некроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, порушення зору, фібриляція передсердь, анафілаксія.

Інформація про частоту небажаних реакцій при застосуванні Золедронату-Ріхтер у дозі 4 мг ґрунтується головним чином на даних, отриманих при проведенні тривалої терапії. Небажані реакції, пов’язані із застосуванням Золедронату-Ріхтер, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини всіх пацієнтів.

Інформація про нижчевказані побічні реакції була зібрана під час клінічних досліджень переважно після тривалого лікування золедроновою кислотою.

Побічні реакції класифіковані за частотою їх виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,       

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто – анемія; іноді – тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – панцитопенія.

З боку нервової системи: часто – головний біль; іноді – парестезії, запаморочення, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор, сонливість; дуже рідко – епілептичні напади, заціпеніння та тетанія (вторинний до гіпокальціємії).

боку психіки:іноді – занепокоєність, розлади сну; рідко – сплутаність свідомості.

З боку органів зору:часто – кон’юнктивіти; іноді – помутніння зору, склерит та запалення очниці; дуже рідко – увеїт, епісклерит.

боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, анорексія; іноді – діарея, запор, абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.

З боку дихальної системи: іноді – диспное, кашель, бронхоконстрикція, рідко – інтерстиціальна хвороба легенів.

З боку шкіри та підшкірних тканин:іноді – свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.

боку скелетно-м’язової системи, сполучної тканини: часто – біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль; іноді – м’язові судоми, остеонекроз щелепи, дуже рідко - некроз зовнішнього слухового проходу.

боку серцево-судинної системи: іноді – артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь; артеріальна гіпотензія, що спричинює синкопе та циркуляторний колапс; рідко – брадикардія, дуже рідко – серцева аритмія (вторинна до гіпокальціємії).

З боку нирок та сечостатевої системи: часто – ниркові порушення; іноді – гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.

З боку імунної системи:іноді – реакції гіперчутливості; рідко – ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції у місці застосування препарату:часто – гарячка, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи); іноді – реакції у місці ін’єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), астенія, периферичний набряк, біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив’янка, рідко – артрити та набряки суглобів як симптоми гострофазової реакції.

Відхилення лабораторних показників:дуже часто – гіпофосфатемія; часто – підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія; іноді – гіпомагніємія, гіпокаліємія; рідко – гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Порушення функції нирок

При застосуванні|вживання| Золедронату-Ріхтер повідомлялося про погіршення функції нирок.

Остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу (в основному щелепи) повідомлялося переважно у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували Золедронат-Ріхтер. Багато хто з|із| цих пацієнтів мав прояви місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення|віддалення| зуба. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностований рак, супутня терапія|одержував| (наприклад хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, захворювання ротової порожнини).

Хоча причинно-наслідкового зв’язку не доведено, цим пацієнтам рекомендовано уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Фібриляція передсердь

Загальна частота фібриляції передсердь у пацієнтів, які отримують Золедроновая кислота вище, ніж частота у пацієнтів, які не отримують цей препарат. Причина виникнення підвищеної частоти розвитку фібриляції передсердь невідома|установлена|.

Гострофазові реакції

Ці небажані реакції включають гарячку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею, артралгію та артрит з подальшим опухання суглобів, які можуть починатися протягом перших 3 днів після інфузії Золедронату-Ріхтер.

Атипові переломи стегнової кістки

Протягом періоду постреєстраційного застосування рідко повідомлялося про такі реакції, як

гострі підвертлюгові та діафізальні переломи стегнової кістки (небажана реакція на бісфосфонати).

Побічні реакції, зумовлені гіпокальціємією

Гіпокальціємія є важливим ідентифікованим ризиком при застосуванні Золедронату-Ріхтер за зареєстрованими показаннями. Дані клінічних та постмаркетингових досліджень свідчать про зв'язок між терапією Золедронатом-Ріхтер, повідомленнями про гіпокальціємію та розвитком вторинних серцевих аритмій. Крім того, є дані про зв'язок між гіпокальціємією та повідомленнями про вторинні неврологічні реакції, включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію.

Передозування

Клінічний досвід стосовно гострого передозування золедронової кислоти обмежений. Описані випадки помилкового застосування золедронової кислоти в дозах до 48 мг.

Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів, які отримали дози золедронової кислоти, що перевищують рекомендовані, оскільки можуть мати місце порушення функції нирок (включаючи ниркову недостатність) та вмісту електролітів у сироватці крові (включаючи кальцій, фосфор і магній). У разі гіпокальціємії слід застосовувати інфузії глюконату кальцію відповідно до клінічних показань. Лікування симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Препарат протипоказаний в період вагітності і годування груддю.

Вагітність

Дані щодо застосування золедронової кислоти для лікування вагітних жінок недостатні. Дослідження репродукції у тварин показали репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини не відомий.

Лактація

Невідомо, чи виділяється золедронова кислота з молоком людини.

Діти

Безпека та ефективність застосування золендронової кислоти  дітям не встановлена.

Особливості застосування

Загальні
Пацієнтів, тих, які мають легку та помірну ниркову недостатність, необхідно обстежити перед початком введення препарату, щоб переконатися, що у них досягнуто адекватного рівня гідратації.

Слід уникати надмірної гідратації у пацієнтів з ризиком розвитку серцевої недостатності.

Після початку лікування препаратом Золедронат-Ріхтер необхідно ретельно контролювати метаболічні параметри, що мають відношення до гіперкальціємії, такі як рівень кальцію, фосфору і магнію в сироватці крові. У разі розвитку гіпокальціємії, гипофосфатемії або гіпомагніємії може знадобитися короткочасний курс прийому цих мікроелементів. У нелікованих пацієнтів з гіперкальціємією зазвичай розвивається порушення функції нирок в тій чи іншій мірі, тому слід ретельно контролювати функцію нирок.

Пацієнти, які отримують терапію препаратом Золедронат-Ріхтер, не повинні одночасно отримувати інші препарати, що містять золедронову кислоту або будь-які інші бісфосфонати.

Недостатність функції нирок

Пацієнтів з пухлинною гіперкальціємією та ознаками порушення функції нирок слід ретельно обстежити, оцінюючи, чи буде потенційна користь від лікування препаратом Золедронат-Ріхтер переважувати можливі ризики.

Приймаючи рішення про лікування пацієнтів з метастазами в кістках для профілактики скелетних ускладнень, необхідно враховувати, що початок терапевтичного ефекту спостерігається через 2-3 місяці лікування.

При лікуванні золедроновою кислотою спостерігалися випадки розвитку ниркової недостатності. Фактори, які можуть сприяти порушенню функції нирок, включають: дегідратацію, наявне порушення функції нирок, багаторазові курси лікування препаратом Золедронат-Ріхтер та іншими бісфосфонатами  або проведення інфузії в коротший термін, ніж було рекомендовано, а також застосування інших лікарських препаратів, що мають нефротоксичний ефект. Порушення функції нирок може мати місце незважаючи на те, що ризик його розвитку знижується, якщо доза золендронової кислоти 4 мг вводиться протягом 15 хвилин.

Підвищення рівня креатиніну в сироватці спостерігається також у деяких пацієнтів, які постійно приймають препарат у рекомендованих дозах для запобігання виникненню симптомів, пов’язаних із захворюваннями хребта, хоча це відбувається досить рідко.

Перед прийомом кожної дози Золедронату-Ріхтер у пацієнтів необхідно оцінювати рівні креатиніну в сироватці крові. Після початку лікування пацієнтам із метастазами в кістки та жінкам із ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузальному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) для запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кістокпри незначних або помірних порушеннях функції нирок рекомендуються нижчі дози Золедронату-Ріхтер (див. таблицю у розділі «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам, у яких спостерігається погіршення ниркової функції під час лікування, прийом препарату можна відновлювати лише тоді, коли рівень креатиніну повернеться до початкового значення в межах 10 % початкової величини.

Через можливий вплив бісфосфонатів, у тому числі Золедронату-Ріхтер, на функцію нирок, у зв’язку відсутністю розгорнутих даних з клінічної безпеки щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (креатинін сироватки > 400 мкмоль/л, або > 4,5 мг/дл, для пацієнтів з гіперкальціємією, що індукована пухлиною, та креатинін сироватки > 265 мкмоль/л, або                   > 3 мг/дл, для пацієнтів з метастазами в кістки та у жінок з ранньою стадією раку молочної залози в постменопаузальному періоді під час лікування інгібіторами ароматази (AIs) для  запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток відповідно) і лише обмеженими фармакокінетичними даними щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Недостатність функції печінки

Оскільки клінічні дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки обмежені, особливі рекомендації відсутні.

Остеонекроз щелепи

Остеонекроз щелепи спостерігався у пацієнтів, особливо із злоякісними новоутвореннями, які отримували терапію бісфосфонатами, такими як Золедронат-Ріхтер. Багато з цих пацієнтів також отримували хіміотерапію і кортикостероїди. Більшість повідомлень про розвиток остеонекрозу були пов'язані з проведенням стоматологічних процедур, таких як видалення зуба. Багато хто з пацієнтів мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт.

Необхідно враховувати наступні фактори ризику для оцінки індивідуальних ризиків розвитку остеонекрозу щелепи:

- Активність бісфосфонатів (більший ризик для більш активних складових), спосіб введення (більший ризик для парентерального введення) та кумулятивну дозу.

- Рак, хіміотерапія, радіотерапія,  терапія кортикостероїдами, паління,

- Дентальні захворювання в анамнезі, недостатня гігієна порожнини рота, періодонтичні захворювання, інвазивні дентальні процедури та не припасований зубний протез.

До початку лікування бісфосфонатами потрібно проводити огляд порожнини рота з відповідною стоматологічною профілактикою.

Під час лікування цим пацієнтам слід уникати інвазивних стоматологічних процедур. Хірургічні стоматологічні втручання можуть погіршити стан пацієнтів, у яких розвинувся остеонекроз щелепи під час лікування бісфосфонатами. Відносно пацієнтів, яким необхідні стоматологічні процедури, дані про те, чи знизить скасування лікування бісфосфонатами ризик розвитку остеонекрозу щелепи, відсутні. План лікування кожного пацієнта з урахуванням співвідношення користь/ризик повинен грунтуватися на клінічній оцінці.

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу

Про остеонекроз зовнішнього слухового каналу повідомляється як небажана реакція на бісфосфонати, головним чином, у зв'язку з тривалою терапією. Можливі фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового каналу включають використання стероїдів, хіміотерапії та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід очікувати у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та мають будь-які вушні симптоми, включаючи хронічні інфекції вуха.

Скелетно-м'язові болі

У постмаркетингових дослідженнях були відзначені випадки інтенсивних,  іноді  нестерпних кісткових, суглобових або м'язових болів у пацієнтів, що приймали золедронову кислоту. Однак такі повідомлення надходять рідко. Час до появи симптомів може змінюватись від 1 дня до декількох місяців після початку лікування. У більшості пацієнтів симптоми зникають після відміни лікування. У деяких пацієнтів симптоми рецидивували при повторному призначенні золедронової кислоти або іншого препарату із групи бісфосфонатів.

Атипові переломи стегнової кістки

На тлі застосування бісфосфонатів були описані випадки виникнення атипових підвертлюжних і діафізарних переломів стегнової кістки, в основному у пацієнтів, які протягом тривалого часу проходили терапію з приводу остеопорозу. Ці поперечні або косо-поперечні переломи можуть виникати в будь-якому місці по ходу стегнової кістки: від місця, розташованого безпосередньо під малим вертлюгом, і до місця безпосередньо над надвиростковим виступом. Ці переломи можуть виникнути після мінімальної травми або навіть у відсутності травми, і у деяких пацієнтів спостерігається біль в ділянці стегна або в паховій ділянці, що при інструментальному обстеженні часто супроводжується виявленням ознак стресового перелому, за кілька тижнів або місяців до появи ознак повного перелому стегна. Переломи часто двосторонні, тому необхідне обстеження для визначення стану стегнової кістки іншої кінцівки у пацієнтів, що одержують бісфосфонати, з підтвердженим переломом тіла стегнової кістки. Описані також випадки поганого загоєння таких переломів. Якщо у пацієнта є підозра на атиповий перелом стегнової кістки, до отримання результатів обстеження пацієнта та індивідуальної оцінки користі/ризику необхідно розглянути питання про припинення терапії бісфосфонатами.

Під час терапії бісфосфонатами пацієнти  повинні повідомляти про появу будь-якого болю в ділянці стегна, тазостегнового суглоба або в паховій ділянці, і кожен пацієнт з такими симптомами повинен бути обстежений на виявлення неповного перелому стегнової кістки.

Цей лікарський препарат практично не містить  калій: менше 1 ммоль (39 мг) в 5 мл.

Гіпокальціємія

Повідомлялось про гіпокальціємію у пацієнтів, що застосовували золедронову кислоту. Повідомлялось про випадки серцевих аритмій та неврологічні реакції (включаючи епілептичні напади, заціпеніння та тетанію), вторинні до тяжкої гіпокальціємії. Повідомлялось про випадки тяжких гіпокальціємій, що потребують госпіталізації. У деяких випадках гіпокальціємія може загрожувати життю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Небажані реакції, такі як запаморочення і сонливість, можуть вплинути на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами, тому слід проявляти обережність під час застосування препарату Золедронат-Ріхтер.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У клінічних дослідженнях золедронова кислота застосовувалася одночасно з широко використовуваними протипухлинними препаратами, діуретиками, антибіотиками і знеболювальними препаратами без клінічно виражених взаємодій.

Золедронова кислота не має помітної спорідненості до білків плазми крові і не пригнічує ферменти Р450 in vitro (див. розділ «Фармакокінетика»), однак спеціальних клінічних досліджень лікарських взаємодій не проводилося. Рекомендується дотримуватися обережності при введенні бісфосфонатів одночасно з аміноглікозидами, оскільки обидва препарати можуть мати адитивний ефект, що може призвести до низького рівня кальцію в сироватці крові протягом тривалого часу. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні бісфосфонатів і петльових діуретиків, оскільки вони можуть виявляти адитивний вплив, внаслідок чого може виникнути гіпокальціємія. Слід також дотримуватися обережності при використанні препарату Золедронат-Ріхтер одночасно з потенційно нефротоксичними препаратами. Потрібно враховувати можливість розвитку гіпомагніємії під час лікування.

У пацієнтів, які страждають мієломною хворобою, при внутрішньовенному введенні бісфосфонатів у комбінації з талідомідом клінічно значущих взаємодій не відмічено.

Були отримані повідомлення про розвиток остеонекрозу щелепи у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, на тлі супутнього застосування антиангіогенних лікарських засобів (ЛЗ, що перешкоджають формуванню та росту кровоносних судин в  ділянці пухлини).

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до класу бісфосфонатів і впливає переважно на кістки. Це інгібітор остеокластної резорбції кістки.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості до мінералізованої кісткової тканини, проте точний молекулярний механізм, який веде до інгібування остеокластної активності, до цих пір неясний. У тривалих дослідженнях на тваринах золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію, не чинячи при цьому небажаного впливу на формування, мінералізацію або механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості.

У доклінічних дослідженнях було встановлено наступні властивості:

In vivo: інгібування остеокластної резорбції кісток, що призводить до зміни мікросередовища кісткового мозку, роблячи його менш сприйнятливим для росту пухлинних клітин, забезпечує антиангіогенну та знеболювальну дію.

In vitro: інгібування проліферації остеобластів, пряма цитостатична та проапоптотична дія на пухлинні клітини, синергічна цитостатична дія з іншими протипухлинними препаратами, антиадгезивна/інвазивна дія.

Фармакокінетика.

При введенні однократних і багатократних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам з метастазами в кістках були отримані такі фармакокінетичні дані, які не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти концентрації препарату в плазмі крові швидко збільшувалися і досягали пікових значень в кінці інфузії, після чого починалося швидке зниження до

Введена внутрішньовенно золедронова кислота виводиться в три етапи: швидке двофазне виведення препарату з великого кола кровообігу з періодом напіввиведення tО± = 0,24 години і tОІ = 1,87 години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення                     tОі = 146 годин. Препарат не накопичувався в плазмі крові після багаторазового введення кожні 28 днів. Золедронова кислота не метаболізується і виводиться нирками в незміненому вигляді. У перші 24 години 39 ± 16 % введеної дози виявляється в сечі, залишок переважно зв'язується з кістковою тканиною. З кісткової тканини препарат дуже повільно вивільняється назад в системний кровотік і виводиться нирками. Загальний кліренс золедронової кислоти становить 5,04 ± 2,5 л/год, незалежно від дози, на нього не впливає стать, вік, расова приналежність і маса тіла. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до 30 % зниження концентрації золедронової кислоти в кінці інфузії, але не впливає на площу під кривою «концентрація-час» (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і в разі застосування інших бісфосфонатів.

Для пацієнтів з гіперкальціємією або недостатністю функції печінки фармакокінетичні дані відсутні. Золедронова кислота не інгібує ензими Р450 in vitro і не піддається біотрансформації. В дослідженнях на тваринах менше 3 % введеної дози виділялося з фекаліями, що дозволяє припустити, що печінка не відіграє суттєвої ролі в фармакокінетиці золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну. Нирковий кліренс становить 75 ± 33 % кліренсу креатиніну, що відповідає в середньому 84 ± 29 мл/хв (від 22 до 143 мл/хв) у 64 пацієнтів з раком, які брали участь у дослідженні. Аналіз популяції показав, що у пацієнтів з кліренсом креатиніну 20 мл/хв (тяжке порушення функції нирок) або 50 мл/хв (помірне порушення функції нирок) відповідний прогнозований кліренс золедронової кислоти становитиме 37 % або 72 % відповідно. Щодо пацієнтів з тяжкою недостатністю функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) є тільки обмежені дані.

Золедронова кислота не має спорідненості до клітинних компонентів крові, спорідненість до білків плазми крові низька (приблизно 56 %) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.

Діти

Обмежені фармакокінетичні дані щодо дітей віком від 3 до 18 років з тяжкими формами недосконалого остеогенезу дозволяють припустити, що вони будуть аналогічні параметрам  дорослих пацієнтів при тій самій дозі в мг/кг. Вік, маса тіла, стать і кліренс креатиніну не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин, практично вільний від видимих часток.

Несумісність

Золедронову кислоту не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, за винятком 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину  глюкози.

Концентрат не можна змішувати з кальцієм або іншими бівалентними розчинами для інфузій, що містять катіони, такими як лактат Рінгера, і слід вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії через окрему інфузійну систему.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Після відкриття флакона концентрат зберігати при температурі від 2 до 8 °С не більше 24 годин.

Препарат зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

 

5 мл розчину в пластиковому безбарвному флаконі, закупореному бромбутиловою гумовою пробкою, обтиснутою алюмінієвою кришкою з пластиковою вставкою flip-off; по 1 (1х1) або         4 (1х4) флакона в картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

ВАТ «Гедеон Ріхтер»      

Місцезнаходження

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина