Презиста

МНН: 
Код ATХ: 
J05AE10
Регистрационный номер: 
UA/6980/01/01
Срок действия регистрационного удостоверения: 
25.10.2012 до 25.10.2017
Название на английском: 
PREZISTA®

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить дарунавіру етанолату в кількості, що відповідає 300 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, кросповідон, магнію стеарат, частково гідролізований спирт полівініловий, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), тальк.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТС J05A Е10.

Клінічні характеристики.

Показання.

У комбінації з низькою дозою ритонавiру та іншими антиретровiрусними препаратами показаний для лiкування iнфекцiї вipycy iмунодефiциту людини (ВIЛ) у дорослих пацієнтів, яким раніше вже застосовувалось антиретровiрусне лікування.

Протипоказання

Гіперчутливість до дарунавіру або допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Пацієнти з тяжкою (Child-Pugh, клас С) печінковою недостатністю.

Одночасне застосування рифампіцину з Презистою® та низькою дозою ритонавіру протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Комбінацію лопінавір/ритонавір не слід застосовувати з Презистою®, оскільки одночасне застосування може призвести до значного зниження концентрації дарунавіру, що може, в свою чергу, значно зменшити терапевтичний ефект дарунавіру (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рослинні препарати, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum), не слід застосовувати при прийомі Презисти® через ризик зменшення концентрації дарунавіру в плазмі і зниження його клінічних ефектів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протипоказано одночасне застосування Презисти® та низької дози ритонавіру з активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферменту CYPЗА4 та збільшення концентрації яких у плазмі пов’язане з виникненням серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких препаратів належать антиаритмічні (аміодарон, бепридил, хінідин, системний лідокаїн); альфузозин; протиастматичні (астемізол, терфенадин); препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін та метилергоновін); препарати, що збільшують моторику травного тракту (дизаприд); нейролептики (пімозид, сертиндол); седативні/снодійні (триазолам, мідазолам, для прийому внутрішньо; про застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), силденафіл (що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії) та інгібітори ГМГ-КоА редуктази (симвастатин і ловастатин) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози.

Лікування повинен розпочинати лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії препаратом Презиста® пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації з лікарем.

Препарат Презиста® слід завжди призначати у комбінації з низькою дозою (100 мг) ритонавіру як засобом, що покращує фармакокінетичні характеристики Презисти®, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Перед початком терапії комбінацією Презиста®/ритонавір необхідно ознайомитися з інформацією щодо застосування ритонавіру.

Пацієнтів слід проінформувати про те, що комбінацію Презиста®/ритонавір слід приймати через 30 хв після вживання їжі. Тип їжі не впливає на абсорбцію дарунавіру (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовувалось антиретровірусне лікування

  • Рекомендована доза Презисти® - по 600 мг 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Таблетки Презиста® 300 мг можна застосовувати для режиму дозування 600 мг 2 рази на добу.

При наявності труднощів при ковтанні таблеток 300 мг можна застосовувати таблетки Презиста® 75 мг та 150 мг.

  • Для пацієнтів, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)1, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові 6/л (див. розділ «Показання для застосування»), рекомендований режим дозування становить 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі (див. інструкцію для медичного застосування препарату Презиста®, таблетки по 400 мг).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Пацієнти, яким раніше не застосовувалося антиретровірусне лікування

Рекомендації щодо дозування для пацієнтів, яким раніше не застосовувалося антиретровірусне лікування, дивіться в інструкції для медичного застосування препарату Презиста®, таблетки по 400 мг.

Пацієнти літнього віку.

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому Презисту® слід застосовувати з обережністю даній категорії пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується в печінці. Не рекомендується зменшувати дозу для пацієнтів із середньою (Child-plug, клас А) або помірною (Child-plug, клас В) печінковою недостатністю, однак слід з обережністю застосовувати Презисту® у цих пацієнтів. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення експозиції дарунавіру і погіршення його профілю безпечності. Тому Презисту® не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (Child-plug, клас С) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування не потрібно.

У випадку, якщо доза Презисти® та/або ритонавіру була пропущена в межах 6 годин звичайного застосування, пацієнта слід проінструктувати щодо прийому прописаної дози Презисти® та ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо це сталося більше ніж через 6 годин звичайного часу прийому, пропущену дозу не слід приймати, пацієнт повинен продовжувати звичайну програму дозування.

Ці вказівки базуються на 15 годинах періоду напіввиведення дарунавіру у присутності ритонавіру і рекомендованому інтервалі дозування близько 12 годин.

Побічні реакції

Загальні показники безпечності препарату Презиста® базуються на доступних даних клінічних випробувань та постмаркетингових даних та викладені нижче.

Показники безпечності

Протягом програми клінічних досліджень (N=1 968 пацієнтів, яким уже застосовувалося антиретровірусне лікування та які розпочали терапію Презиста®/ритонавір 600/100 мг двічі на добу) у 49,5 % пацієнтів проявилася хоча б одна побічна реакція. Загальна середня тривалість лікування для пацієнтів становила 48,58 тижнів. Для пацієнтів, яким раніше не застосовувалася антиретровірусна терапія, див. інформацію нижче. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося у ході клінічних випробувань та у спонтанних повідомленнях, були діарея, синдром імунного відновлення, нудота, пірексія та висипання. Найбільш частими серйозними реакціями є діарея, гепатит, синдром імунного відновлення, пірексія та висипання.

Побічні реакції

Небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. Всередині кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як часто (≥1/100,

Побічні реакції, що спостерігалися у ході клінічних випробувань та в постмаркетинговому періоді у дорослих пацієнтів


Система органів/

частота

Побічні реакції

Інфекції та інвазії

Нечасто

Герпес

З боку крові та лімфатичної системи

Нечасто

Тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, підвищення кількості еозинофілів, лейкопенія

З боку імунної системи

Нечасто

Синдром імунного відновлення1,2, гіперчутливість (до лікарського засобу)

З боку ендокринної системи

Нечасто

Гіпотироїдизм, підвищення рівня тиреотропіну в крові

З боку метаболізму

Часто

Ліподистрофія (включаючи ліпогіпертрофію, ліподистрофію, ліпоатропію)1,2, гіпертригліцеридемія1,2, гіперхолестеринемія1,2, гіперліпідемія1, 2

Нечасто

Цукровий діабет1, 2, подагра, анорексія, зниження апетиту, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, гіперглікемія1, 2, резистентність до інсуліну, зниження ліпопротеїнів високої щільності, збільшення апетиту, полідипсія, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові

Психічні розлади

Часто

Безсоння

Нечасто

Депресія, сплутаність свідомості, дезорієнтація, тривога, емоційна нестабільність, розлади сну, анормальні сни, нічні кошмари, зниження лібідо, неспокійний стан

З боку нервової системи

Часто

Головний біль, периферична нейропатія, запаморочення

Нечасто

Синкопе, судоми, летаргія, парестезія, гіпоестезія, агевзія, дисгевзія, порушення уваги, погіршення пам’яті, сонливість, порушення ритму фаз сну

З боку органів зору

Нечасто

Розлади зору, гіперемія кон’юнктиви, сухість очей

З боку органів слуху

Нечасто

Вертиго

З боку серця

Нечасто

Гострий інфаркт міокарда, інфаркт міокарда, стенокардія, подовження інтервалу QT, синусова брадикардія, тахікардія, відчуття серцебиття

З боку судин

Нечасто

Артеріальна гіпертензія, припливи крові

З боку дихальної системи

Нечасто

Диспное, кашель, носова кровотеча, ринорея, подразнення глотки

З боку травного тракту

Дуже часто

Діарея

Часто

Нудота, блювання, абдомінальний біль, підвищення рівня амілази крові, диспепсія, абдомінальне розтягнення, метеоризм

Нечасто

Панкреатит, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, афтозний стоматит, стоматит, позиви до блювання, блювання кров’ю, сухість ротової порожнини, абдомінальний дискомфорт, запор, підвищення рівня ліпаз, відрижка, дизестезія, хейліт, сухість губ, обкладений язик

Гепатобіліарні розлади

Часто

Підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатамінотрансферази

Нечасто

Гепатит1, цитолітичний гепатит1, печінковий стеатоз, гепатомегалія, підвищення рівня трансаміназ, підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часто

Висипання3 (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні та сверблячі висипання)1, 2, свербіж.

Нечасто

Ангіоедема, генералізовані висипання1,2, алергічний дерматит, кропив’янка, дерматит, екзема, еритема, гіпергідроз, нічна пітливість, алопеція, акне, себорейний дерматит, ураження шкіри, ксеродерма, сухість шкіри, пігментація нігтів, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона1

Невідомо

Токсичний епідермальний некроліз1, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

З боку м’язової та сполучної тканини

Нечасто

Міалгія2, остеонекроз1,2, спазми м’язів, м’язова слабкість, ригідність, артрити, артралгія, скутість рухів у суглобах, біль у кінцівках, остеопороз, підвищення рівня креатинфосфокінази крові2

З боку сечовидільної системи

Нечасто

Гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, нефролітіаз, підвищення рівня креатиніну крові, зниження ниркового кліренсу креатиніну, протеїнурія, білірубінурія, дизурія, ноктурія, полакіурія

З боку репродуктивної системи

Нечасто

Еректильна дисфункція, гінекомастія

Загальні розлади та реакції у місці введення

Часто

Астенія, стомлюваність

Нечасто

Пірексія, біль у грудній клітці, периферичний набряк, нездужання, застуда, погане самопочуття, відчуття жару, роздратованість, біль, сухість шкіри.

1 Див. розділ «Особливості застосування»

2 Див. розділ «Побічні реакції», в.

3 У ході клінічних випробувань у пацієнтів, яким уже застосовувалось антиретровірусне лікування, висипання, незалежно від обумовленості, частіше спостерігалися при режимах застосування Презиста® + ралтегравір порівняно із застосуванням Презисти® без ралтегравіру чи ралтегравіру без Презисти®. Висипання, які вважалися пов’язаними з ліками, спостерігалися з однаковою частотою. Висипання, залежно від тривалості прийому препарату (всі причини) виникали з частотою 10,9, 4,2 та 3,8 на 100 пацієнто-років відповідно; висипання, пов’язані з ліками, виникали з частотою 2,4, 1,1 та 2,3 на 100 пацієнто-років відповідно. Висипання, що спостерігалися під час клінічних випробувань, були від легкого до помірного ступеня тяжкості та не спричиняли переривання терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

У ході 96-тижневого аналізу рівень безпечності застосування Презисти®/ритонавіру у дозі 800/100 мг 1 раз на добу у пацієнтів, яким раніше не застосовувалося антиретровірусне лікування, був подібним до рівня безпечності застосування Презисти®/ритонавіру у дозі 600/100 мг 2 рази на добу у пацієнтів, яким раніше вже застосовувалося антиретровірусне лікування, за винятком слабкої нудоти, яка частіше спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовувалося антиретровірусне лікування. Ніяких інших даних з безпеки не було отримано у ході 192-тижневого лікування пацієнтів, яким раніше не застосовувалося антиретровірусне лікування, середній термін лікування яких Презистою®/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу становив 162,5 тижня.

Опис вибіркових побічних реакцій

Висипання

Під час клінічних досліджень висипання, що спостерігалися, були від легкого до помірного ступеня тяжкості, найчастіше виникали під час перших чотирьох тижнів лікування та зникали при припиненні лікування. У випадку тяжких реакцій з боку шкіри див. розділ «Особливості застосування».

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія ВІЛ-інфікованих пацієнтів може супроводжуватись перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія), що проявляється втратою периферійного та лицьового підшкірного жиру, збільшенням кількості інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофією молочних залоз та скупченням жиру на задній поверхні шиї (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення метаболізму

Комбінована антиретровірусна терапія може бути пов’язана з порушеннями метаболізму, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку м’язової та сполучної тканини

Повідомлялось про випадки підвищення креатинфосфокінази, про міалгію, міозити та рідко про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з NRTIs.

Спостерігались випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою хворобою ВІЛ або тривалою комбінованою антиретровірусною терапією. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початкової антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі у пацієнтів з гемофілією

Були відмічені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші категорії пацієнтів

Пацієнти з хронічними гепатитами В та С

Серед1968 пацієнтів, які отримували лікування Презистою® з ритонавіром у дозі 600/100 мг 2 рази на добу, 236 пацієнтів булисупутньо інфікованігепатитом В та С. У пацієнтів із хронічними гепатитами частіше підвищувалися рівні трансаміназ печінки, ніж у пацієнтів без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Передозування

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні препарату Презиста® в комбінації зі 100 мг ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток Презиста® в комбінації з ритонавіром, при цьому побічні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот Презисти® не відомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримуючу терапію для стабілізації життєво важливих функцій та клінічного стану пацієнта. Для виведення препарату, що не встиг всмоктатися, показані промивання шлунка та очищувальна клізма. Може бути призначено активоване вугілля для виведення абсорбованої діючої речовини препарату. Дарунавір у значних кількостях зв'язується з білками плазми і тому не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Повноцінних досліджень застосування дарунавіру вагітним не проводилося. Дослідження на тваринах не виявили у дарунавіру прямого негативного впливу на вагітність, пологи, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток. Комбінацію препаратів Презиста®/100 мг ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише у тих випадках, коли очікувана користь від застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат потрапляв у молоко і застосовуваний у великих кількостях (1000 мг/кг/день) спричиняв токсичні ефекти. Враховуючи можливість передачі ВІЛ із грудним молоком, а також ризик серйозних побічних ефектів у дітей, пов'язаних з дією дарунавіру, ВІЛ-інфіковані жінки під час лікування препаратом Презиста® повинні утримуватися від годування груддю.

Вплив на репродуктивну систему

Немає даних щодо впливу дарунавіру на репродуктивну систему у людей. При застосуванні дарунавіру у щурів не було впливу на спарювання або на здатність до народжування.

Діти

Презиста® не рекомендується для застосування дітям, оскільки відсутні дані щодо безпечності та ефективності препарату для цієї категорії пацієнтів.

Особливості застосування

Пацієнтів слід поінформувати про те, що сучасні антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію та не запобігають передачі ВІЛ іншим людям через кров та статеві контакти. Пацієнтам слід роз'яснити необхідність дотримання відповідних заходів безпеки.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Презисту® слід застосовувати тільки в комбінації зі 100 мг ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача (див. розділ «Фармакокінетика»).

Підвищення дози ритона віру більше від рекомендованого в розділі «Спосіб застосування та дози» незначно підвищує концентрацію дарунавіру, тому не рекомендується.

Дарунавір зв’язується переважно з альфа-1-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, не можна виключити.

Пацієнти, яким вже застосовувалося антиретровірусне лікування; режим дозування 1- раз на добу.

Презисту®/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам, з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥100000 копій/мл або з кількістю CD4+ 6/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).Ефективність та безпечність застосування Презисти®/ритонавіру у дозі 800/100 мг 1 раз на добу у комбінації з оптимізованою фоновою терапією (OBR) для лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів, яким раніше вже застосовувалося антиретровірусне лікування, без мутацій, що спричинюють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), оцінювалися під час випробування тривалістю 48 тижнів. Комбінації з OBR, іншими ніж ≥ 2 NRTI, у даної категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, відмінними від групи В (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Діти

Презиста® не рекомендується для застосування дітям, оскільки відсутні дані щодо безпечності та ефективності препарату, для цієї категорії пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Інформація про застосування Презисти® пацієнтам віком 65 років та старших досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів цим препаратом, оскільки у них частіше зустрічається дисфункція печінки та вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.

Тяжкі реакції з боку шкіри

Протягом програми клінічних досліджень (N=3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі випадки висипань, які супроводжувались гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. Синдром Стівенса-Джонсона спостерігався рідко (®/ритонавіру. Вони можуть включати (але не обмежуються): тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ураженням ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким вже застосовувалось антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування Презиста® + ралтегравір порівняно із застосуванням Презисти® без ралтегравіру чи ралтегравіру без Презисти® (див. розділ «Побічні реакції»).

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Презисту® слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування Презисти®/ритонавіру. Протягом програми клінічних досліджень (N=3063) гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію Презиста®/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, включно з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційним летальним результатом. У випадку супутньої противірусної терапії гепатитів В та С зверніться за відповідною інформацією щодо цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Презистою®/ритонавіром слід провести відповідні аналізи та проводити моніторинг пацієнтів протягом терапії Презистою®/ритонавіром. Слід проводити посилений моніторинг рівнів аспартатамінотрансферази та аланін-амінотрансферази у пацієнтів із хронічним гепатитом, цирозом чи у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії Презистою® у комбінації з низькими дозами ритонавіру.

При появі нових або погіршенні порушень функції печінки (включно з клінічно значущим підвищенням рівня печінкових ферментів та/або симптомів, таких як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, біль в ділянці печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують комбінацію Презиста®/ритонавір, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Пацієнти із захворюваннями печінки

Безпечність та ефективність Презисти® не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Презисту® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із середньою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти із захворюваннями нирок

Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв'язування з білками плазми, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Тому немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти, хворі на гемофілію

Є дані про посилення кровотеч, включно зі спонтанними шкірними гематомами та гемартрозом, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половини описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуте припущення про причину зв'язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв'язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Цукровий діабет/гіперглікемія.

У пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, включно з інгібіторами протеази, описані вперше виявлені випадки цукрового діабету, гіперглікемія або погіршення перебігу вже існуючого діабету. У деяких з цих пацієнтів гіперглікемія була тяжкою і в ряді випадків супроводжувалася кетоацидозом. У багатьох пацієнтів були супутні захворювання, деякі з яких потребували лікування препаратами, що сприяють розвитку цукрового діабету або гіперглікемії.

Перерозподіл жиру та метаболічні порушення.

Комбінована антиретровірусна терапія може спричиняти у ВІЛ-інфікованих пацієнтів перерозподіл жирової тканини (ліподистрофію). На даний час немає інформації щодо віддалених наслідків цього явища, а його механізм багато в чому невідомий. Висунуто гіпотезу про зв'язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази, а також між ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами оберненої транскриптази. Підвищений ризик виникнення ліподистрофії пов'язаний з такими факторами, як літній вік, а також тривала терапія антиретровірусними препаратами та супутні метаболічні порушення. При клінічних обстеженнях ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусні засоби, слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жиру. Рекомендується вимірювати вміст сироваткових ліпідів та глюкози крові натщесерце. Порушення ліпідного метаболізму слід лікувати відповідними препаратами.

Остеонекроз.

Етіологія обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжка імуносупресія, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відмічалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінації противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких симптомів запалень і проводити відповідну терапію. Також під час клінічних досліджень при одночасному застосуванні Презисти®/100 мг ритонавіру спостерігалася реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Презиста® у комбінації з ритонавіром не впливає або незначно впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Але у зв'язку з можливістю розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, під час лікування комбінацією Презиста®/ритонавір слід з обережністю керувати автомобілем та працювати зі складною технікою (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Деякі дослідження взаємодії проводилися з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано. Ефективність одночасного застосування лікарських засобів може бути відповідно зменшена, слід проводити клінічний моніторинг безпечності.

Дарунавір та ритонавір є інгібіторами ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування комбінації Презиста®/ритонавір та препаратів, що метаболізуються переважно ізоферментом CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що, в свою чергу, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії. Комбінацію Презиста®/ритонавір не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментом CYP3A4 та збільшення концентрації яких в плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (малий терапевтичний індекс). До таких препаратів належать аміодарон, бепридил, хінідин, системний лідокаїн, астемізол, альфузозин, терфенадин, силденафіл (що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії), мідазолам, що приймається внутрішньо, триазолам, цизаприд, пімозид, сертиндол, симвастатин, ловастатин та алкалоїди ріжків (наприклад, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін та метилергоновін) (див. розділ «Протипоказання»).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру двічі на день. Тому Презисту® слід застосовувати тільки в комбінації зі 100 мг ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у присутності комбінації Презиста®/ритонавір, що може бути характерним у присутності низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру, ритонавіру та лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP2D6 (наприклад флекаїніду, пропафенону, метопрололу) може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або продовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру, ритонавіру та лікарських засобів, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад варфарину) та CYP2С19 (наприклад метадону), може призвести до зниження системного розподілу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект. Хоча in vitro досліджувався лише вплив CYP2С8, одночасне застосування дарунавіру, ритонавіру та лікарських засобів, що переважно метаболізуються CYP2С8 (наприклад паклітакселу, розиглітазону, репаглініду), може призвести до зниження системного розподілу таких лікарських засобів, що у свою чергу може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Лікарські засоби, дії яких піддаються дарунавір/ритонавір

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, які є індукторами активності CYP3A (наприклад рифампіцин, екстракт звіробою, лопінавір), можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призведе до зниження концентрації в плазмі крові дарунавіру та ритонавіру.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру та інших лікарських засобів, які інгібують CYP3A (наприклад індинавір, системні азоли, такі як кетоконазол і клотримазол), може зменшити кліренс дарунавіру та ритонавіру та призвести до підвищення концентрації дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові.

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими препаратами зазначені у таблиці нижче (не визначено – ND). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметру базується на 90 % довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80-125 %.

Деякі дослідження взаємодії (відмічені у таблиці #) проводились з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано. Ефективність одночасного застосування лікарських засобів може бути відповідно зменшена і слід проводити клінічний моніторинг безпечності.

ВЗАЄМОДІЇ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ДОЗУВАННЯ

Лікарські засоби, згруповані за терапевтичними областями

Взаємодія

Зміна середнього геометричного значення (%)

Рекомендації стосовно одночасного застосування

Антиретровірусні препарати

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTI)

Диданозин

400 мг 1 раз на добу

диданозин AUC ↓ 9 %

диданозин Cmin ND

диданозин Cmax ↓ 16 %

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin

дарунавір Cmax

Комбінацію Презиста®/ритонавір та диданозин можна застосовувати без корекції дози.

Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 год до чи через 2 год після прийому Презисти®/ритонавіру, що застосовуються з їжею.

Тенофовір

300 мг 1 раз на добу

тенофовір AUC ↑ 22 %

тенофовір Cmin ↑ 37 %

тенофовір Cmax ↑ 24 %

#дарунавір AUC ↑ 21 %

#дарунавір Cmin ↑ 24 %

#дарунавір Cmax ↑ 16 % (↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспорту у ниркових канальцях)

При одночасному застосуванні Презисти® з низькими дозами ритонавіру у комбінації з тенофовіром слід проводити моніторинг функції нирок, особливо у пацієнтів з системною чи нирковою хворобою або у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби.

Абакавір

Емтрицитабін

Ламівудин

Ставудин

Зидовудин

Не досліджувалася. З огляду на різні шляхи елімінації інших інгібіторів протеази зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодій для цих лікарських засобів та комбінації Презиста®/ритонавір.

Презисту® у комбінації з низькими дозами ритонавіру можна застосовувати з цими NRTI без корекції дози.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI)

Ефавіренц

600 мг 1 раз на добу

ефавіренц AUC ↑21 %

ефавіренц Cmin ↑ 17 %

ефавіренц Cmax ↑ 15 %

#дарунавір AUC ↓ 13 %

#дарунавір Cmin ↓ 31 %

#дарунавір Cmax ↓ 15 %

(↑ефавіренцу від інгібування CYP3A)

(↓ дарунавіру від індукції CYP3A)

При застосуванні Презисти® з низькими дозами ритонавіру у комбінації з ефавіренцем слід проводити моніторинг токсичності центральної нервової системи, що пов’язано зі збільшеним впливом ефавіренцу.

Ефавіренц у комбінації з Презистою®/ритонавіром 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатню Cmin дарунавіру. Якщо потрібно застосовувати ефавіренц у комбінації з Презистою®/ ритонавіром слід використовувати режим дозування Презисти®/ритонавіру 600/100 мг 2 рази на добу.

Етравірин

100 мг 2 рази на добу

етравірин AUC ↓37 %

етравірин Cmin ↓49 %

етравірин Cmax ↓32 %

дарунавір AUC ↑15 %

дарунавір Cmin ↔

дарунавір Cmax ↔

Презисту® у комбінації з низькими дозами ритонавіру можна застосовувати з етравірином у дозі 200 мг 2 рази на добу без корекції дози.

Невірапін

200 мг 2 рази на добу

невірапін AUC ↑27 %

невірапін Cmin ↑47 %

невірапін Cmax ↑18 %

#дарунавір: концентрації співпадали з попередніми даними

(↑ невірапіну від інгібування CYP3A)

Презисту® у комбінації з низькими дозами ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції дози.

Рилпівірин

150 мг 1 раз на добу

рилпівірин AUC ↑130 %

рилпівірин Cmin ↑178 %

рилпівірин Cmax ↑79 %

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin ↓11 %

дарунавір Cmax ↔

Презисту® у комбінації з низькими дозами ритонавіру можна застосовувати з рилпівірином без корекції дози.

Інгібітори протеази (PI), без додаткового застосування низьких доз ритонавіру1

Атазанавір

300 мг 1 раз на добу

атазанавір AUC ↔

атазанавір Cmin ↑ 52 %

атазанавір Cmax ↓ 11 %

#дарунавір AUC ↔

# дарунавір Cmin

# дарунавір Cmax

Атазанавір:

атазанавір/ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу із атазанавір 300 мг 1 раз на добу, у порівнянні із застосуванням у комбінації з дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг 2 рази на добу.

Дарунавір:

дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу з прийомом дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу, у порівнянні із застосуванням у комбінації з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу.

Презисту® у комбінації з низькими дозами ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції дози.

Індинавір

800 мг 2 рази на добу

індинавір AUC ↑ 23 %
індинавір Cmin ↑ 125 %
індинавір Cmax
# дарунавір AUC ↑ 24 %
# дарунавір Cmin ↑ 44 %
# дарунавір Cmax ↑ 11 %

Індинавір:

індинавіру/ритонавіру 800/100 мг 2 рази на добу, у порівнянні із застосуванням у комбінації індинавіром/дарунавіром/ритонавіром 800/400/100 мг 2 рази на добу.

Дарунавір:

дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу, із дарунавір/ритонавір 400/100 мг, у порівнянні із застосуванням у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу.

При застосуванні комбінації Презиста®/100 мг ритонавіру слід забезпечити зниження дози індинавіру з 800 мг двічі на день до 600 мг двічі на день у випадку непереносимості.

Саквінавір

1000 мг 2 рази на добу

#дарунавір AUC ↓ 26 %

#дарунавір Cmin ↓ 42 %

#дарунавір Cmax ↓ 17 %

саквінавір AUC ↓ 6 %

саквінавір Cmin ↓ 18 %

саквінавір Cmax ↓ 6 %

Саквінавір:

саквінавір/ритонавір 1000/100 мг 2 рази на добу, у порівнянні із застосуванням у комбінацій з саквінавіром/дарунавіром/ритонавіром 1000/400/100 мг 2 рази на добу.

Дарунавір:

дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу з дарунавір/ритонавір 400/100 мг, у порівнянні із застосуванням, у комбінації з саквінавіром 1000 мг 2 рази на добу.

Не рекомендується застосовувати Презисту® у комбінації з низькими дозами ритонавіру із саквінавіром.

Інгібітори протеази (PI), із застосуванням низьких доз ритонавіру1

Лопінавір/ритонавір

400/100 мг 2 рази на добу

Лопінавір/ритонавір

533/133,3 мг 2 рази на добу

лопінавір AUC ↑ 9 %
лопінавір Cmin ↑ 23 %
лопінавір Cmax ↓ 2 %
дарунавір AUC ↓ 38 %
дарунавір Cmin ↓ 51 %
дарунавір Cmax ↓ 21 %
лопінавір AUC ↔
лопінавір Cmin ↑ 13 %
лопінавір Cmax ↑ 11 %
дарунавір AUC ↓ 41 %
дарунавір Cmin ↓ 55 %
дарунавір Cmax ↓ 21 %
дані базуються на не стандартизованій дозі

Внаслідок зменшення AUC дарунавіру на 40 % відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування комбінації Презиста®/ритонавір та комбінації лопінавір/ритонавір протипоказане.

Антагоніст CCR5

Маравірок

150 мг 2 рази на добу

маравірок AUC ↑ 305 %
маравірок Cmin ND
маравірок Cmax ↑ 129 %
Концентрації дарунавіру та ритонавіру співпадали з попередніми даними

Доза маравіроку повинна становити 150 мг на добу при одночасному застосуванні з Презистою® та низькою дозою ритонавіру.

Антиаритмічні препарати

Дигоксин

0,4 мг одноразова доза

дигоксин AUC ↑ 61 %
дигоксин Cmin ND
дигоксин Cmax ↑ 29 %

(↑ дигоксину від можливого інгібування Pgp)

Дигоксин має вузький терапевтичний індекс, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу при початку терапії у випадку, якщо дигоксин приймають пацієнти при терапії Презистою®/ритонавіром. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану.

Антибіотики

Кларитроміцин

500 мг 2 рази на добу

кларитроміцин AUC ↑ 57 %
кларитроміцин Cmin ↑ 174 %
кларитроміцин Cmax ↑ 26 %
# дарунавір AUC ↓ 13 %
# дарунавір Cmin ↑ 1 %
# дарунавір Cmax ↓ 17 %

Концентрація метаболіту 14-ОН-кларитроміцину не виявлена при комбінуванні з Презистою®/ритонавіром

(↑ кларитроміцину від інгібування CYP3A та можливого інгібування Pgp)

Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин у комбінації із Презистою®/низькими дозами ритонавіру.

Антикоагулянти

Варфарин

Не досліджувалася. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування дарунавіру та ритонавіру.

Рекомендовано моніторування Міжнародного нормалізованого відношення при застосуванні варфарину у комбінації з Презистою®/низькими дозами ритонавіру.

Протисудомні

Фенобарбітал

Фенітоїн

Не досліджувалася. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрації дарунавіру у плазмі крові

(індукція ферментів CYP450)

Презисту® у комбінації з низькими дозами ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами.

Карбамазепін

200 мг 2 рази на добу

карбамазепін AUC ↑ 45 %
карбамазепін Cmin ↑ 54 %
карбамазепін Cmax ↑ 43 %
дарунавір AUC ↔
дарунавір Cmin ↓ 15 %
дарунавір Cmax

Не рекомендується знижувати дозу Презисти®/ритонавіру. Якщо необхідно комбінувати Презисту®/ритонавір з карбамазепіном, пацієнтів слід контролювати щодо можливих карбамазепінзалежних побічних реакцій. Контролюють концентрацію карбамазепіну та титрують дозу для адекватного ефекту. З огляду на дослідження, дозу карбамазепіну можна знизити на 25 – 50 % у присутності комбінації Презиста®/ритонавір.

Протигрибкові

Вориконазол

Не досліджувалася. Ритонавір може зменшити концентрацію вориконазолу в плазмі (індукція ритонавіром ферментів CYP450)

Вориконазол не слід застосовувати у комбінації з Презистою®/100 мг ритонавіру, окрім випадків, коли користь перевищує ризик.

Кетоконазол

200 мг 2 рази на добу

кетоконазол AUC ↑ 212 %
кетоконазол Cmin ↑ 868 %
кетоконазол Cmax ↑ 111 %
# дарунавір AUC ↑ 42 %
# дарунавір Cmin ↑ 73 %
# дарунавір Cmax ↑ 21 %
(інгібування CYP3A)

Рекомендується обережність та клінічне спостереження. За необхідності комбінації добова доза кетоконазолу не повинна перевищувати 200 мг.

Ітраконазол

Не досліджувалася. Одночасне застосування ітраконазолу та комбінації дарунавір/100 мг ритонавіру може призвести до підвищення концентрації в плазмі дарунавіру. Одночасно концентрація ітраконазолу в плазмі може збільшуватись за рахунок комбінації дарунавір/100 мг ритонавіру (інгібування CYP3A)

Рекомендується обережність та клінічне спостереження. За необхідності комбінації добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200 мг.

Клотримазол

Не досліджувалася. Одночасне системне застосування клотримазолу та комбінації дарунавір/100 мг ритонавіру може призвести до підвищення концентрації в плазмі дарунавіру;

дарунавір AUC24г ↑ 33% (на основі популяційної фармакокінетичної моделі)

Рекомендується обережність та клінічне спостереження за необхідності одночасного застосування клотримазолу.

Засоби проти подагри

Колхіцин

Не досліджувалася. Одночасне застосування колхіцину та комбінації дарунавір/ритонавір може збільшити вплив колхіцину.

Для пацієнтів з нормальною функцією печінки та нирок рекомендується зменшення дози колхіцину чи перерва у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування комбінації Презисти®/низьких доз ритонавіру. Не можна застосовувати комбінацію Презиста®/ритонавір одночасно з застосуванням колхіцину пацієнтам з порушеннями функції нирок та печінки.

Антимікобактеріальні препарати

Рифампіцин

Не досліджувалася. Рифампіцин є сильним індуктором метаболізму CYP450 і може призвести до повного зниження концентрацій інших інгібіторів протеази, що може призвести до вірусологічної недостатності та розвитку резистентності. Під час спроб подолати знижений розподіл шляхом підвищення дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру дуже часто спостерігались реакції з боку печінки (індукція ферментів CYP450)

Комбінація Презиста®/низька доза ритонавіру з одночасним застосуванням рифампіцину протипоказана.

Рифабутин

150 мг через день

рифабутин AUC** ↑ 55 %
рифабутин Cmin** ↑ ND
рифабутин Cmax**
дарунавір AUC ↑ 53 %
дарунавір Cmin ↑ 68 %
дарунавір Cmax ↑ 39 %

** сума активної половини рифабутину (вихідна лікарська речовина + 25-О-дезацетил метаболіт)

Дослідження взаємодії показали співставний системний розподіл рифабутину між терапією тільки 300 мг рифабутину один раз на добу та 150 мг рифабутину один раз на дві доби у комбінації з Презиста®/ритонавір (600/100 мг двічі на день) зі збільшенням у 10 разів розподілу активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Більше того, AUC суми активної половини рифабутину (вихідна лікарська речовина + 25-О-дезацетил метаболіт) збільшилось у 1,6 раза, тоді як Сmax залишалась співставною.

Дані порівняння 150 мг (раз на день) та стандартної дози відсутні.

(Рифабутин є субстратом ферментів цитохрому CYP450). У ході дослідження взаємодії спостерігалось збільшення системного розподілу дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації Презиста®/ритонавір (600/100 мг двічі на день) з рифабутином (150 мг один раз на дві доби).

Зниження дози рифабутину на 75 % звичайної дози 300 мг на день (а саме рифабутин 150 мг один раз на дві доби) та підвищений контроль рифабутинзалежних побічних реакцій необхідні для пацієнтів, які застосовують комбінацію. У випадку проблем щодо безпечності потрібно проводити подальше підвищення інтервалу дозування для рифабутину та/або моніторинг рівнів рифабутину.

Слід з обережністю підходити до відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки комбінації Презиста®/ритонавір, збільшення системного розподілу дарунавіру у присутності рифабутину не потребує коригування дози Презисти®/ритонавіру. На підставі даних фармакокінетичного моделювання, зменшення дози на 75% також необхідне для пацієнтів, які отримують рифабутин у дозах, інших, ніж 300 мг на добу.

Бензодіазепіни

Мідазолам

Не досліджувалася. Мідазолам значною мірою метаболізується CYP3А. Одночасне застосування з комбінацією Презиста®/ритонавір може спричинити значне підвищення концентрації бензодіазепіну.

З огляду на дані щодо інших CYP3А інгібіторів, концентрація мідазоламу в плазмі може значно збільшитись при прийомі внутрішньо з комбінацією Презиста®/ритонавір.

Одночасне застосування парентерального мідазоламу з комбінацією Презиста®/ритонавір може спровокувати значне підвищення концентрації цього бензодіазепіну. Дані щодо одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе підвищення концентрації мідазоламу у плазмі у 3-4 рази.

Комбінацію Презиста®/ритонавір не слід одночасно застосовувати з мідазоламом для внутрішнього застосування, тому слід

дотримуватися обережності при застосуванні Презисти®/ритонавіру та парентерального мідазоламу.

Якщо Презисту®/ритонавір застосовують разом із парентеральним мідазоламом, це слід проводити у відділенні інтенсивної терапії або за наявності обладнання, яке забезпечує ретельне клінічне спостереження та відповідне медичне втручання у випадку пригнічення дихання та/або пролонгування седації. Корекція дози мідазоламу необхідна, особливо якщо вводиться більша ніж одноразова доза.

Блокатори кальцієвих каналів

Фелодипін

Нікардипін

Ніфедипін

Не досліджувалася. Очікується, що Презиста® у комбінації з низькими дозами ритонавіру може збільшувати концентрації антагоністів кальцієвих каналів

(інгібування CYP3A)

Рекомендоване клінічне спостереження терапевтичних та побічних ефектів при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом з Презистою® та низькими дозами ритонавіру.

Кортикостероїди

Флутиказон

Будезонід

У ході клінічних досліджень при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах двічі на день та 50 мкг інтраназально флутиказону пропіонату (4 рази на добу) протягом 7 днів у здорових добровольців, концентрація в плазмі флутиказону пропіонату значно збільшувалась, тоді як властивий кортизонам рівень знижувався до 86 % (90 % довірчий інтервал 82-89 %). Більший ефект може розвинутися при інгаляційному шляху введення. Системні кортикостероїдні ефекти, включаючи сидром Кушинга та супресію надниркових залоз, відмічали у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційно або інтраназально флутиказону пропіонат; це може відбутися і з іншими кортикостероїдами, що метаболізуються шляхом Р4503А, наприклад з будезонідом. Вплив високого системного розподілу флутиказону на рівень ритонавіру в плазмі невідомий.

Одночасне застосування Презисти®/100 мг ритонавіру та цих глюкокортикоїдів не рекомендується, за винятком потенційної переваги лікування над ризиком системних кортикостероїдних ефектів. Зниження дози глюкокортикоїдів слід здійснювати під ретельним контролем місцевих та системних ефектів або замінювати на глюкокортикоїд, який не є субстратом для CYP3А (наприклад беклометазон).

Крім того, у випадку відміни глюкокортикоїдів зниження дози потрібно здійснювати протягом довшого періоду.

Дексаметазон

(для системного застосування)

Не досліджувалася. Дексаметазон може зменшувати концентрації дарунавіру у плазмі крові (індукція CYP3A)

Слід з обережністю застосовувати комбінацію Презиста®/ритонавір одночасно з дексаметазоном для системного застосування.

Антагоністи ендотелінових рецепторів

Бозентан

Не досліджувалася. Одночасне застосування бозентану з дарунавіром/ритонавіром може підвищувати рівні бозентану у плазмі крові.

При одночасному застосуванні із комбінацією Презиста®/ритонавір слід спостерігати за переносимістю бозентану.

Естрогенвмісні контрацептиви

Етинілестрадіол

Норетиндрон

35 мкг/1 мг 1 раз на добу

етинілестрадіол AUC ↓ 44 %
етинілестрадіол Cmin ↓ 62 %
етинілестрадіол Cmax ↓ 32 %
норетиндрон AUC ↓ 14 %
норетиндрон Cmin ↓ 30 %
норетиндрон Cmax

Альтернативні або додаткові контрацептивні засоби рекомендовані при естрогенній контрацепції при одночасному застосуванні з Презистою®/ритонавіром. Пацієнти, які отримують естрогени як гормональну-замісну терапію, повинні перебувати під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності.

Противірусні засоби прямої дії на вірус гепатиту С

NS3-4A інгібітори

Телапревір

750 мг кожні 8 год

телапревір AUC ↓ 35 %
телапревір Cmin ↓ 32 %
телапревір Cmax ↓ 36 %
дарунавір AUC12 ↓ 40 %
дарунавір Cmin ↓ 42 %
дарунавір Cmax ↓ 40 %

Не рекомендується застосовувати Презисту® у комбінації з низькими дозами ритонавіру та телапревіром.

Боцепревір

800 мг 3 рази на добу

боцепревір AUC ↓ 32 %
боцепревір Cmin ↓ 35 %
боцепревір Cmax ↓ 25 %
дарунавір AUC ↓ 44 %
дарунавір Cmin ↓ 59 %
дарунавір Cmax ↓ 36 %

ритонавір AUC ↓ 27 %
ритонавір Cmin ↓ 45 %
ритонавір Cmax ↔ 13 %

Не рекомендується застосовувати Презисту® у комбінації з низькими дозами ритонавіру та боцепревіром.

Рослинні препарати

Екстракт звіробою (Hypericum perforatum)

Не досліджувалася. Очікується, що екстракт звіробою буде зменшувати концентрації дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові (індукція ферментів цитохрому CYP450)

Комбінацію Презиста®/100 мг ритонавіру не слід одночасно застосовувати з продуктами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum). Якщо пацієнт уже приймає екстракт звіробою, його застосування припиняють і по можливості перевіряють рівень вірусів. Розподіл дарунавіру (а також розподіл ритонавіру) може підвищитися із припиненням застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою.

Інгібітори HMG Co-A редуктази

Ловастатин

Симвастатин

Не досліджувалася. Ловастатин та симвастатин можуть помітно збільшувати концентрацію при одночасному застосуванні з дарунавіром/ритонавіром (інгібування CYP3A)

Підвищені рівні концентрації ловастатину та симвастатину можуть спричинити міопатію, у тому числі рабдоміоліз. Тому одночасне застосування Презисти®/ритонавіру з ловастатином та симвастатином протипоказане.

Аторвастатин

10 мг 1 раз на добу

аторвастатин AUC ↑ у 3-4 рази
аторвастатин Cmin ↑ ≈ у 5,5-10 разів
аторвастатин Cmax ↑ ≈ у 2 рази
дарунавір

Якщо необхідне застосування аторвастатину та Презисти®/ритонавіру, рекомендується початкова доза аторвастатину 10 мг один раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину потрібно здійснювати відповідно до клінічної відповіді.

Правастатин

40 мг разова доза

правастатин AUC ↑ 81 %
правастатин Cmin ND
правастатин Cmax ↑ 63 %

п’ятикратне збільшення спостерігалося у обмеженій підгрупі пацієнтів

За необхідності одночасного застосування правастатину та Презисти®/ритонавіру рекомендована найменша можлива початкова доза правастатину та її підвищення відповідно до клінічних ефектів, протягом чого здійснюється моніторинг безпечності.

Розувастатин

10 мг 1 раз на добу

розувастатин AUC ↑ 48 %
розувастатин Cmax ↑ 144 %
на підставі опублікованих даних

За необхідності одночасного застосування розувастатину та Презисти®/ритонавіру рекомендована найменша можлива початкова доза розувастатину та її підвищення відповідно до клінічних ефектів, протягом чого здійснюється моніторинг безпечності.

Антагоністи Н2-рецепторів

Ранітидин

150 мг 2 рази на добу

дарунавір AUC ↔
дарунавір Cmin
дарунавір Cmax

Презисту®/ритонавір можна одночасно застосовувати з антагоністами Н2-рецепторів без коригування дози.

Імуносупресанти

Циклоспорин

Сіролімус

Такролімус

Не досліджувалася. Розподіл циклоспорину, такролімусу або сиролімусу буде збільшуватися при одночасному застосуванні з комбінацією Презиста®/ритонавір.

Терапевтичне спостереження імуносупресивних агентів слід здійснювати при одночасному застосуванні препаратів.

Інгаляційні бета-агоністи

Сальметерол

Не досліджувалася. Одночасне застосування сальметеролу з комбінацією дарунавіру/ритонавіру може збільшувати концентрації сальметеролу у плазмі.

Одночасне застосування Презисти®/ритонавіру з сальметеролом не рекомендується. Одночасне застосування може призвести до небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, включно з подовженням інтервалу QT, відчуттям серцебиття, синусовою тахікардією.

Наркотичні аналгетики/лікування опіоїдної залежності

Метадон

індивідуальна доза варіюється від 55 мг до 150 мг 1 раз на добу

R(-) метадон AUC ↓ 16 %

R(-) метадон Cmin ↓ 15 %

R(-) метадон Cmax ↓ 24 %

Немає необхідності знижувати дозу метадону у разі початку терапії з одночасним застосуванням

Презисти®/ритонавіру. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при одночасному застосуванні протягом тривалого часу внаслідок індукції метаболізму ритонавіром. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримуюча терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів.

Бупренорфін/налоксон

8/2 мг – 16/4 мг 1 раз на добу

бупренорфін AUC ↓ 11 %
бупренорфін Cmin
бупренорфін Cmax ↓ 8 %
норбупренорфін AUC ↑ 46 %
норбупренорфін Cmin ↑ 71 %
норбупренорфін Cmax ↑ 36 %
налоксон AUC ↔
налоксон Cmin ND
налоксон Cmax

Клінічна значущість збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не була встановлена. При одночасному застосуванні з Презистою®/ритонавіром корекцію дози можна не робити, однак рекомендовано вести клінічне спостереження щодо виникнення опіоїдної інтоксикації.

Інгібітори PDE-5, фосфодіестерази

Для лікування еректильної дисфункції

Силденафіл

Тадалафіл

Варденафіл

У ході досліджень взаємодії# однаковий системний розподіл для силденафілу спостерігався як для 100 мг силденафілу, так і для одночасного застосування 25 мг силденафілу з дарунавіром/ритонавіром.

Одночасне застосування інгібіторів фосфодіестерази 5 типу з Презистою®/ритонавіром слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування Презисти®/ритонавіру із силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза силденафілу не перевищує 25 мг на 48 годин, варденафілу 2,5 мг на 72 години чи тадалафілу 10 мг на 72 години.

Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії

Силденафіл

Тадалафіл

Не досліджувалася. Одночасне застосування силденафілу чи тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з дарунавіром/низькими дозами ритонавіру може збільшити рівні силденафілу чи тадалафілу у плазмі крові.

Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням Презисти®/ритонавіру не була встановлена. Існує підвищений ризик виникнення силденафіл-залежних побічних реакцій (включно з розладами зору, артеріальною гіпотензією, тривалою ерекцією та синкопе). Тому одночасне застосування силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з Презистою®/ ритонавіром протипоказане.

Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з Презистою®/ритонавіром не рекомендується.

Інгібітори протонної помпи

Омепразол

20 мг 1 раз на добу

дарунавір AUC ↔

дарунавір Cmin

дарунавір Cmax

Презисту®/ритонавір можна одночасно застосовувати з інгібіторами протонної помпи без коригування дози.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗс)

Пароксетин

20 мг 1 раз на добу

Сертралін

50 мг 1 раз на добу

пароксетин AUC ↓ 39 %
пароксетин Cmin ↓ 37 %
пароксетин Cmax ↓ 36 %
дарунавір AUC ↔
дарунавір Cmin
дарунавір Cmax
сертралін AUC ↓ 49 %
сертралін Cmin ↓ 49 %
сертралін Cmax ↓ 44 %
дарунавір AUC ↔
дарунавір Cmin ↓ 6 %
дарунавір Cmax

Якщо СІЗЗс одночасно застосовують з комбінацією Презиста®/ритонавір, рекомендований підхід титрування дози СІЗЗс базується на клінічній оцінці антидепресантної активності. Додатково пацієнти, які приймають стабільну дозу тетраліну або пароксетину, які почали лікування комбінацією Презиста®/ритонавір, повинні перебувати під наглядом щодо антидепресантної активності.

1 Безпечність та ефективність застосування Презисти®/100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад з (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів встановлені не були. Згідно з сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази не рекомендується.

Діти

Взаємодії вивчалися лише у дорослих пацієнтів.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (КD 4,5 х 10-12 М). Препарат вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність in vitro. Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізольованих ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 гостро інфікованих ліній Т-клітин, людських мононуклеарних клітин периферичної крові та людських моноцитів/макрофагів з медіаною ЕС50 величиною в межах 1,2-8,5 нМ (0,7 – 5,0 нг/мг). Дарунавір виявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О первинно ізольованих з ЕС50 величиною в межах від 50 нижче 50 % клітинної токсичної концентрації в межах від 87 мкМ до >100 мкМ.

Резистентність. In vitro селекція вірусів, резистентних до дарунавіру, з немутантного типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси були нездатні до росту у присутності даруновіру в концентрації більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 6-21 рази), містили від 2 до 4 амінокислот, заміщених у гені протеази. Ідентифікація фактора, що визначає зниження чутливості до дарунавіру у цих вірусів, досліджується.

Клінічні випробування за участю пацієнтів, яким застосовувалася антиретровірусна терапія, показали, що вірусологічна відповідь до Презисти®/низьких доз ритонавіру знижувалася, якщо початково були присутні 3 або більше мутації, що спричинювали резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, які раніше не застосовували антиретровірусну терапію та вперше лікуються дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Перехресна резистентність. Дарунавір має знижену у

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався в комбінації з ритонавіром, вивчали у здорових добровольців та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Концентрації дарунавіру в плазмі були вищі у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Цю розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями альфа-1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв'язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру в плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Ритонавір інгібує ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшує концентрацію дарунавіру в плазмі.

Абсорбція. Після застосування внутрішньо дарунавір швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі в присутності низької дози ритонавіру досягається через 2,5 - 4 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при застосуванні внутрішньо становила близько 37 % і збільшувалася до 82 % у присутності ритонавіру (100 мг два рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одного прийому внутрішньо 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру в присутності низької дози ритонавіру була на 30 % нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Презиста® слід приймати разом із ритонавіром під час вживання їжі. Характер їжі не впливав на концентрацію дарунавіру в плазмі.

Розподіл. Близько 95 % дарунавіру зв'язується з білками плазми, насамперед з альфа-1-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1±59,01 (середнє значення ± SD) і збільшувався до 131±49,91 (середнє значення ± SD) у присутності 100 мг ритонавіру двічі на день.

Метаболізм. Експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що дарунавір піддається переважно окислювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою цитохрому Р450, майже виключно ферментом 3А4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали І І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окиснених метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ становила не менше 1/10 від активності самого дарунавіру.

Виведення. Після одноразового застосування 400 мг І4С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру близько 79,5 % та 13,9 % радіоактивності визначалося в калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру припадало близько 41,2 та 7,7 % радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 год при його застосуванні в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,91 л/г в присутності низької дози ритонавіру.

Особливі групи пацієнтів.

Діти

Дослідження фармакокінетики дарунавіру в комбінації з ритонавіром у дітей ще не закінчилися, тому на даний час інформації щодо рекомендації тієї або іншої дози недостатньо.

Пацієнти літнього віку. Популяційний фармакокінетичний аналіз у ВІЛ-інфікованих пацієнтів продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у вікових групах 18-75 років (із урахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 65 років і старших). Однак лише обмежена кількість даних була доступна для пацієнтів віком понад 65 років.

Стать. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8 %) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Результати досліджень із застосуванням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7 % прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну - 30 - 60 мл/хв, п - 20).

Пацієнти з порушенням функції печінки. Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У ході досліджень різноманітних доз при одночасному застосуванні Презисти® з ритонавіром (600/100 мг) двічі на день було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру в плазмі у пацієнтів із середньою (клас А, n=8) та помірною (клас В, n=8) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55 % (клас А) і 100 % (клас В) відповідно. Клінічна значимість підвищення невідома, однак застосовувати Презисту® слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не встановлювався.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: білі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з написом “300 MG” з одного боку та “ТМС 114” – з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 120 таблеток у флаконі, по 1 флакону в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

Янссен-Сілаг С.п.А, Італія / Janssen Cilag S.p.A., Italy.

Янссен Орто ЛЛС, США / Janssen Ortho LLC, USA.

Місцезнаходження

Віа С. Янссен, 04010 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія.

Via C. Janssen, 04010 Borgo San Michele, Latina, Italy.

НС 02 Бокс 19250, Стейт Роуд 933 км 0.1, Мемі Ворд, Гурабо, Пуерто Ріко, 00778-9629, США.

HC 02 Box 19250, State Road 933 KM 0.1, Mamey Ward, Gurabo, Puerto Rico 00778, USA.

Конец текста официальной инструкции

Дополнительная информация

Реклама препарата: 
реклама препарата Презиста на территории Украины запрещена.
Фармакотерапевтическая группа: 
Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази.
Примечания
* - инструкция не переведена на русский язык. На странице предоставлена украиноязычная версия инструкции.
Количество просмотров: 23.