Зелдокс®

Склад

діюча речовина: зипразидон;

1 флакон містить 40,93 мг зипразидону мезилату тригідрату, що еквівалентно 20 мг зипразидону;

допоміжні речовини: натрію β-циклодекстрину сульфобутиловий ефір;

розчинник: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Порошок та розчинник для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізат від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антипсихотичні засоби. Похідні індолу. Код АТX N05A Е04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Зипразидон має високу спорідненість з дофаміновими рецепторами типу 2 (D₂), але значно вищу спорідненість - з серотоніновими рецепторами типу 2_А (5HT_2A). Позитронно-емісійна томографія продемонструвала, що через 12 годин після застосування разової дози 40 мг блокування серотонінових рецепторів типу 2_А було більшим ніж 80 %, а блокування рецепторів D₂ – більшим ніж 50 %. Зипразидон також взаємодіє з серотоніновими рецепторами 5HT_2C, 5HT_1D та 5HT_1A. Спорідненість препарату з цими рецепторами дорівнює або є навіть більшою, ніж його спорідненість з рецепторами D₂. Зипразидон має помірну спорідненість з нейронними транспортерами серотоніну та норадреналіну, а також демонструє помірну спорідненість з гістаміновими H(1)- та альфа(1)-рецепторами. Спорідненість зипразидону з мускариновими М(1) рецепторами є незначущою.

Було продемонстровано, що зипразидон виступає як антагоніст серотонінових рецепторів типу 2_А (5HT_2A) та дофамінових рецепторів 2 типу (D₂). Згідно із запропонованим механізмом, антипсихотичний ефект препарату частково обумовлений цією комбінацією антагоністичних впливів. Зипразидон також виступає потужним антагоністом рецепторів 5HT_2C та 5HT_1D, потужним агоністом рецепторів 5HT_1A та пригнічує зворотне захоплення нейронами норадреналіну та серотоніну.

Клінічні випробування. У ході клінічних досліджень була продемонстрована безпечність та переносимість внутрішньом’язового застосування з подальшим продовженням застосування зипразидону пероральною.

Результати великого дослідження безпеки у період після виходу препарату на ринок. Рандомізоване післяреєстраційне дослідження за участю 18239 пацієнтів з шизофренією, яке включало період контрольного спостереження тривалістю 1 рік, проводили з метою встановити ймовірність зв’язку впливу зипразидону на тривалість інтервалу QTc з підвищеним ризиком смертності, не пов’язаної з суїцидом. Це дослідження проводили в умовах звичайної клінічної практики; результати дослідження продемонстрували відсутність різниці у частоті смертності, не пов’язаної з суїцидом, між групами лікування зипразидоном та оланзапіном (первинна кінцева точка). Це дослідження також продемонструвало відсутність різниці за вторинними кінцевими точками загальної смертності, смертності внаслідок суїциду та смертності внаслідок раптової смерті. Водночас, у групі лікування зипразидоном спостерігалось незначно чисельно вища кількість летальних наслідків внаслідок серцево-судинних порушень. Також у групі лікування зипразидоном спостерігали статистично достовірно більшу частоту госпіталізації з усіх причин, переважно за рахунок зростання частоти госпіталізації за психіатричними показаннями.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Біодоступність зипразидону при внутрішньом’язовому застосуванні становить 100 %. Пікова концентрація препарату у сироватці крові зазвичай розвивається через 30-60 хвилин після внутрішньом’язового застосування разової дози. Експозиція зростає зі збільшенням дози та після 3 днів застосування внутрішньом’язово спостерігається незначна акумуляція препарату.

Розподіл. Об’єм розподілу становить приблизно 1,1 л/кг. Зипразидон зв’язується з білками у сироватці крові більш ніж на 99 %.

Біотрансформація та виведення. Середній термінальний час напіввиведення на третій день застосування становить 8-10 годин. Середній термінальний час напіввиведення зипразидону після внутрішньовенного застосування становить 6 годин. Середній кліренс зипразидону при внутрішньовенному застосуванні становить 5 мл/хв/кг. Приблизно 20 % дози виводиться з сечею, а приблизно 66 % препарату виділяється з організму з калом.

Після перорального застосування зипразидон екстенсивно метаболізується. Незмінений препарат виділяється у дуже невеликих кількостях з сечею (

Метаболізм зипразидону загалом має два шляхи: це відновлення та приєднання метильної групи з утворенням S-метилдигідрозипразидону, що становить приблизно дві третини метаболізму, а одна третина зазнає окислювального метаболізму. Дослідження in vitro з використанням субклітинних фракцій людської печінки показали, що
S-метилдигідрозипразидон утворюється у два етапи. Ці дослідження вказують на те, що на першому етапі головним чином має місце хімічне відновлення за посередництвом глутатіону, а також відновлення за допомогою ферменту альдегідоксидази. На другому етапі за допомогою тіол-метилтрансферази приєднується метильна група. Дослідження in vitro показують, що головним цитохромом P450, що каталізує окислювальний метаболізм зипразидону, є CYP3A4, а також можлива незначна участь у цьому процесі цитохрому CYP1A2.

Під час досліджень in vitro зипразидон, S-метилдигідрозипразидон та зипразидону сульфоксид проявляють спільні властивості, що можуть спричиняти подовження інтервалу QTc. S-метилдигідрозипразидон переважно виводиться з калом, ймовірно, шляхом біліарної екскреції. Незначну роль у метаболізмі цієї сполуки відіграють метаболічні перетворення під дією CYP3A4. Зипразидону сульфоксид виводиться переважно нирками, вторинним шляхом виведення є метаболічні перетворення під дією CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів.Фармакокінетичні обстеження пацієнтів, які застосовували препарат перорально, не виявили жодних значних відмінностей фармакокінетики препарату у курців та осіб, що не палять. Після перорального застосування не було виявлено значних відмінностей у фармакокінетиці залежно від віку або статі пацієнтів.

При застосуванні зипразидону пацієнтам з порушеннями функцій нирок різного ступеня тяжкості не спостерігалося прогресуючого зростання експозиції зипразидону. Ці спостереження збігаються з тим фактом, що нирковий кліренс відіграє дуже незначну роль у загальному кліренсі препарату. Після перорального застосування 20 мг препарату двічі на добу протягом 7 днів рівень експозиції у пацієнтів з порушенням легкого (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв), помірного (10-29 мл/хв) та тяжкого (наявна потреба у діалізі) ступеня становив відповідно 146 %, 87 % та 75 % від рівня експозиції у здорових добровольців (кліренс креатиніну > 70 мл/хв).Наразі невідомо, чи зростали у таких пацієнтів концентрації метаболітів у сироватці крові.

У пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості (класи А чи В за класифікацією Чайлда-П’ю) внаслідок цирозу концентрації препарату у сироватці крові після перорального застосування зростали на 30 % порівняно з такими у здорових добровольців, а термінальний період напіввиведення збільшився приблизно на 2 години. Вплив порушень функції печінки на концентрації метаболітів у сироватці крові невідомий.

Клінічні характеристики

Показання

Зелдокс^® застосовують для швидкого контролю стану ажитації у пацієнтів із шизофренією протягом максимум 3 послідовних днів у разі, коли пероральне застосування препарату є недоцільним.

Застосування даної лікарської форми слід припинити так швидко, наскільки це можливо з клінічної точки зору, та почати застосовувати препарат у формі капсул.

Протипоказання

- Гіперчутливість до зипразидону або до будь якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

- Встановлене подовження інтервалу QT.

- Вроджений синдром подовженого інтервалу QT.

- Нещодавно перенесений гострий інфаркт міокарда.

- Декомпенсована серцева недостатність.

- Аритмії, при застосуванні антиаритмічних препаратів класів IA та III.

- Одночасне застосування лікарських препаратів, що подовжують інтервал QT. До таких препаратів належать, зокрема, антиаритмічні препарати класів IA та III, триоксид миш’яку, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тіоридазин, пімозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрону мезилат, мефлохін, сертиндол або цизаприд (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), дофетилід, соталол, хінідин, хлорпромазин, дроперидол, пентамідин, пробукол, або такролімус.

Особливості застосування

Інтервал QT. Зипразидон спричиняє залежне від дози подовження тривалості інтервалу QT легкої або помірної тяжкості (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Не слід одночасно застосовувати зипразидон та препарати, для яких відомо, що вони подовжують тривалість інтервалу QT (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Лікування пацієнтів з вираженою брадикардією потребує обережності. Порушення балансу електролітів (гіпокаліємія та гіпомагніємія) підвищують ризик розвитку злоякісних аритмій. Такі порушення слід нормалізувати до початку застосування зипразидону. До початку лікування пацієнтів зі стабільними захворюваннями серця слід розглянути можливість проведення ЕКГ-обстеження. При виникненні таких симптомів з боку серця, як посилене серцебиття, вертиго, синкопе або судоми, слід враховувати ризик виникнення злоякісної аритмії та провести оцінювання стану серця, включаючи ЕКГ. Якщо тривалість інтервалу
QTc > 500 мс, застосування препарату рекомендовано припинити (див. розділ «Протипоказання»).

Після виходу препарату на ринок повідомляли про виникнення рідкісних епізодів шлуночкової тахікардії типу torsade de pointes у пацієнтів, які застосовують зипразидон та мають численні супутні фактори ризику.

Злоякісний нейролептичний синдром. Злоякісний нейролептичний синдром є рідкісним, але потенційно летальним комплексом, повідомлення про який надходили асоційовано з іншими антипсихотичними лікарськими препаратами, у тому числі із зипразидоном. Лікування злоякісного нейролептичного синдрому має включати негайне припинення застосування усіх антипсихотичних лікарських препаратів.

Серцево-судинні захворювання. Пацієнти з порушеннями з боку серцево-судинної системи не брали участі у клінічних дослідженнях у достатніх кількостях. Відповідно, безпечність застосування препарату внутрішньом’язово не встановлена (див. розділ «Протипоказання»).

Артеріальний тиск. Після застосування зипразидону внутрішньом’язово у пацієнтів нерідко виникали такі побічні реакції як запаморочення, тахікардія та постуральна гіпотензія. Також повідомлялося про поодинокі випадки артеріальної гіпертензії. Слід виявляти обережність, особливо при лікуванні амбулаторних пацієнтів.

Пізня дискінезія. Після тривалого застосування зипразидону потенційно може виникати пізня дискінезія та інші пізні екстрапірамідні синдроми. При виникненні симптомів та ознак пізньої дискінезії слід розглянути можливість зниження дози зипразидону або припинення застосування препарату.

Судоми. Лікування пацієнтів із судомами в анамнезі потребує обережності.

Реакція на лікарський засіб, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS). Були повідомлення про розвиток DRESS. Ця реакція складається з комбінації трьох або більше наступних проявів: шкірна реакція (така як висипання або ексфоліативний дерматит), еозинофілія, лихоманка, лімфаденопатія та одне або декілька системних ускладнень таких як: гепатит, нефрит, пневмоніт, міокардит та перікардит. Були повідомлення про інші тяжкі шкірні побічні реакції, у тому числі синдром Стівенса- Джонсона, що були асоційовані із застосуванням зипразидону. Тяжкі шкірні побічні реакції іноді можуть мати летальний наслідок. При виникненні підозри щодо розвитку таких реакцій припиніть застосування зипразидону.

Особливі групи пацієнтів.Застосування зипразидону внутрішньом’язово не оцінювалося системно у пацієнтів літнього віку або пацієнтів з порушенням функції печінки або нирок. Оскільки допоміжна речовина циклодекстрин виводиться з організму шляхом ниркової фільтрації, зипразидон внутрішньом’язово слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушеною функцією нирок.

Проводити корекцію дози в залежності від статі або раси не потрібно.

Призначати зипразидон пацієнтам із печінковою недостатністю тяжкого ступеня слід з обережністю, оскільки досвід лікування таких пацієнтів обмежений (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку (> 65 років) не брали участь у клінічних дослідженнях у достатніх кількостях. Тому немає рекомендацій щодо дозування препарату і застосовувати зипразидон внутрішньом’язово пацієнтам даної категорії не рекомендується.

Підвищення ризику порушень мозкового кровообігу у пацієнтів з деменцією. У рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях популяції пацієнтів з деменцією при застосуванні деяких атипових антипсихотичних препаратів спостерігалося зростання приблизно у 3 рази ризику порушень мозкового кровообігу. Механізм цього невідомий. Не можна виключити подібне зростання ризиків при застосуванні інших антипсихотичних препаратів або в інших популяціях пацієнтів. Зелдокс^® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із наявними факторами ризику розвитку інсульту.

Зростання летальності у пацієнтів літнього віку з деменцією. Дані двох великих наглядових досліджень продемонстрували, що у пацієнтів літнього віку з деменцією, які застосовували антипсихотичні препарати, незначно підвищувався ризик летального наслідку порівняно з таким у пацієнтів, які не застосовували антипсихотичні препарати. Наразі даних недостатньо для остаточної оцінки точного значення ризику. Причини підвищення такого ризику невідомі.

Зелдокс^® не зареєстровано для лікування порушень поведінки, пов’язаних із деменцією.

Венозна тромбоемболія. При застосуванні антипсихотичних препаратів повідомлялося про випадки розвитку венозної тромбоемболії. Оскільки у пацієнтів, які застосовують антипсихотичні препарати, часто спостерігаються набуті фактори ризику венозної тромбоемболії, необхідно виявити усі можливі фактори ризику до початку та під час застосування зипразидону та вжити профілактичних заходів.

Повідомлення про летальні наслідки після виходу препарату на ринок. Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів внутрішньом’язово, при застосуванні зипразидону внутрішньом’язово повідомлялося про летальні випадки, зазвичай у пацієнтів, які мали супутні численні фактори ризику. Хоча причинний взаємозв’язок не було встановлено, застосовувати зипразидон внутрішньом’язово слід з обережністю.

Метаболічні зміни. Застосування атипових антипсихотичних лікарських препаратів супроводжується метаболічними змінами, що може підвищувати ризики розвитку порушень з боку серцево-судинної системи та мозкового кровообігу. Ці метаболічні зміни включають гіперглікемію, дисліпідемію та збільшення маси тіла. У той час, як всі лікарські засоби цього класу мають здатність викликати метаболічні зміни, кожний окремий лікарський засіб має власний специфічний профіль ризиків.

Гіперглікемія та цукровий діабет. Надходили повідомлення про розвиток гіперглікемії та цукрового діабету, в деяких випадках тяжкого ступеня, що призводили до кетоацидозу, гіперосмолярної коми або летального наслідку у пацієнтів, які отримували лікування атиповими антипсихотичними препаратами. У пацієнтів, які застосовували Зелдокс^® було зареєстровано декілька випадків гіперглікемії або цукрового діабету. Хоча Зелдокс^® отримувала менша кількість пацієнтів, невідомо, чи цей більш обмежений досвід є єдиною причиною незначної кількості таких повідомлень. Оцінювання взаємозв’язку між застосуванням атипових антипсихотичних лікарських препаратів та відхиленням рівня глюкози ускладнюється можливістю підвищеного фонового ризику розвитку цукрового діабету у пацієнтів з шизофренією та збільшенням частоти розвитку цукрового діабету у загальній популяції. Враховуючи ці обтяжуючі фактори, взаємозв’язок між застосуванням атипових антипсихотичних лікарських препаратів та побічними реакціями, пов’язаними з гіперглікемією, не повністю зрозумілий. Неможливо провести точну оцінку ризику для пов’язаних з гіперглікемією побічних реакцій у пацієнтів, які застосовують атипові антипсихотичні лікарські препарати.

Пацієнтам зі встановленим цукровим діабетом, які почали приймати атипові антипсихотичні препарати, слід проходити регулярні обстеження на предмет погіршення регулювання рівня глюкози. Пацієнтам за наявності факторів ризику розвитку цукрового діабету (наприклад, ожиріння, сімейний анамнез діабету), які почали приймати атипові антипсихотичні препарати, слід пройти вимірювання рівня глюкози в крові натще на початку лікування і періодично повторювати його впродовж лікування. Усім пацієнтам, які застосовують атипові антипсихотичні лікарські засоби, слід здійснювати моніторинг щодо розвитку симптомів гіперглікемії, включаючи полідипсію, поліурію, поліфагію та слабкість. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми гіперглікемії під час лікування атиповими антипсихотичними препаратами, слід провести аналіз рівня глюкози в крові натще. У деяких випадках гіперглікемія зникає після припинення лікування атиповими антипсихотичними лікарськими засобами. Проте деяким пацієнтам, не дивлячись на припинення застосування антипсихотичних лікарських засобів необхідно продовжувати протидіабетичне лікування.

Нижче наведені об’єднані дані короткострокових плацебо-контрольованих досліджень шизофренії та біполярного розладу. У дослідженнях з варіабельною дозою у пацієнтів з шизофренією та біполярним розладом всі пацієнти розподілені на категорії в залежності від того, чи отримували вони низьку (20-40 мг 2 рази на добу) або високу (60-80 мг 2 рази на добу) дозу на підставі модальної добової дози пацієнта. У таблицях, в яких представлені зміни по категоріям, відсоток (стовпчик %) розрахований як 100x(n/N).

Середня зміна рівня глюкози* відносно вихідного значення в короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з фіксованою дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з шизофренією, мг/дл (N)

*«Довільне» вимірювання рівня глюкози – умови забору зразка (натще/після прийому їжі) невідомі.

*«Довільне» вимірювання рівня глюкози – умови забору зразка (натще/після прийому їжі) невідомі.

У довгострокових (щонайменше 1 рік), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою при шизофренії середня зміна відносно вихідного значення довільно вимірюваного рівня глюкози при прийомі зипразидону в дозі 20-40 мг 2 рази на добу становила -3,4 мг/дл (N = 122); у дозі 60-80 мг 2 рази на добу – +1,3 мг/дл (N=10); для плацебо – +0,3 мг/дл (N = 71).

Середня зміна рівня глюкози (що вимірювався натще) відносно вихідного значення у короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з біполярним розладом, мг/дл (N):

Зміни рівня глюкози по категоріям у короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з біполярним розладом.

Дисліпідемія.У пацієнтів, які приймали атипові антипсихотичні лікарські засоби спостерігалися небажані зміни рівнів ліпідів. Об’єднані дані короткострокових плацебо-контрольованих досліджень шизофренії та біполярного розладу наведені в таблицях нижче.

Середня зміна рівня ліпідів* відносно вихідного значення в короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з фіксованою дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з шизофренією, мг/дл (N)

*«Довільне» вимірювання рівня ліпідів, умови забору зразка (натще/після прийому їжі) невідомі.

Зміни рівнів ліпідів* по категоріям у короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з фіксованою дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з шизофренією.

*«Довільне» вимірювання рівня ліпідів, умови забору зразка (натще/після прийому їжі) невідомі.

У довгострокових (щонайменше 1 рік), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою при шизофренії середня зміна відносно вихідного значення при довільному вимірюванні рівня тригліцеридів при застосуванні зипразидону в дозі 20-40 мг 2 рази на добу становила +26,3 мг/дл (N = 15), у дозі 60-80 мг 2 рази на добу – -39,3 мг/дл (N = 10), для плацебо – +12,9 мг/дл (N = 9). У довгострокових (щонайменше 1 рік), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою при шизофренії середня зміна відносно вихідного значення при довільному вимірюванні рівня загального холестерину при застосуванні зипразидону в дозі 20-40 мг 2 рази на добу становила +2,5 мг/дл (N = 14), у дозі 60-80 мг 2 рази на добу – -19,7 мг/дл (N = 10), для плацебо –
-28,0 мг/дл (N = 9).

Середня зміна рівня ліпідів відносно вихідного значення у короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з біполярним розладом.

Зміни рівнів ліпідів по категоріям у короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з біполярним розладом.

Збільшення маси тіла. При застосуванні атипових антипсихотичних лікарських засобів спостерігалося збільшення маси тіла. Рекомендовано проводити моніторинг маси тіла пацієнтів. Об’єднані дані короткострокових плацебо-контрольованих досліджень шизофренії та біполярного розладу наведені в таблицях нижче.

Середня зміна маси тіла в короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з фіксованою дозою зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з шизофренією.

У довгострокових (щонайменше 1 рік), плацебо-контрольованих, дослідженнях з варіабельною дозою при шизофренії середня зміна відносно вихідного значення маси тіла при застосуванні зипразидону в дозі 20-40 мг 2 рази на добу становила ‑2,3 кг (N = 124), у дозі 60-80 мг 2 рази на добу – +2,5 кг (N = 10), для плацебо – -2,9 кг (N = 72). У цих же дослідженнях частка пацієнтів з ≥ 7 % збільшенням маси тіла відносно вихідного значення для зипразидону в дозі 20-40 мг 2 рази на добу становила 5,6 % (N = 124), у дозі 60-80 мг 2 рази на добу – 20,0 % (N = 10), для плацебо – 5,6 % (N = 72).

У довгострокових (щонайменше 1 рік), плацебо-контрольованих, дослідженнях з фіксованою дозою при шизофренії середня зміна відносно вихідного значення маси тіла при прийомі зипразидону в дозі 20 мг 2 рази на добу становила ‑2,6 кг (N = 72), у дозі 40 мг 2 рази на добу – -3,3 кг (N = 69), у дозі 80 мг 2 рази на добу – -2,8 кг (N = 70), для плацебо – -3,8 кг (N = 70). У цих же дослідженнях частка пацієнтів з ≥ 7 % збільшенням маси тіла відносно вихідного значення при застосуванні зипразидону в дозі 20 мг 2 рази на добу становила 5,6 % (N = 72), у дозі 40 мг 2 рази на добу – 2,9 % (N = 69), у дозі 80 мг 2 рази на добу – 5,7 % (N = 70), для плацебо – 2,9 % (N = 70).

Резюме зміни маси тіла в короткострокових (до 6 тижнів), плацебо-контрольованих дослідженнях з варіабельною дозою застосування зипразидону перорально як монотерапія у дорослих пацієнтів з біполярним розладом.

* У групі високої дози було 2 пацієнта з загальною модальною добовою дозою 200 мг та 1 пацієнт з загальною модальною добовою дозою 100 мг.

Шизофренія. Частину пацієнтів, які відповідали критерію «збільшення маси тіла на ³ 7 %», порівнювали в 4 чотиритижневих та шеститижневих плацебо-контрольованих клінічних досліджень шизофренії, виявляючи статистично значущу вищу частоту збільшення маси тіла при застосуванні зипразидону (10 %) порівняно з плацебо (4 %). У пацієнтів, які отримували зипразидон спостерігалося середнє збільшення маси тіла на 0,5 кг порівняно з відсутністю зміни маси у пацієнтів, які отримували плацебо. У цих клінічних дослідженнях збільшення маси тіла реєстрували як побічну реакцію у 0,4 % пацієнтів, які отримували зипразидон, та у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Протягом довгострокової терапії зипразидоном при проведенні категоризації пацієнтів беручи за основу індекс маси тіла було виявлено, що найбільше середнє збільшення маси тіла та найбільша частота клінічно значущого збільшення маси тіла (> 7 % маси тіла) спостерігалися у пацієнтів з низьким індексом маси тіла ( 27). Середнє збільшення маси тіла у пацієнтів з «низьким» індексом маси тіла становило 1,4 кг, у пацієнтів з «нормальним» індексом маси тіла зміни маси тіла зареєстровано не було, а у пацієнтів, які були включені в програму з «високим» індексом маси тіла, середня втрата маси тіла становила 1,3 кг.

Біполярні розлади. Протягом 6-місячного плацебо-контрольованого підтримуючого дослідження при біполярному розладі у дорослих пацієнтів із застосуванням зипразидону в якості доповнення до препаратів літію або вальпроату частота клінічно значущого збільшення маси тіла (≥ 7 % маси тіла) протягом подвійного сліпого періоду становила 5,6 % для груп застосування зипразидону та плацебо, для яких було завершено 6-місячний період спостереження щодо розвитку рецидиву. Під час інтерпретації цих результатів слід взяти до уваги, що лише пацієнти, які достатньо нормально переносили застосування зипразидону, були включені в подвійну сліпу фазу дослідження, а під час відкритої фази дослідження спостерігалася значна кількість випадків припинення участі у дослідженні.

Висипання. У дослідженнях зипразидону до виходу препарату на ринок приблизно у 5 % пацієнтів з’явилися висипання та/або кропив’янка, при чому в кожному 6 з цих випадків це призвело до припинення участі в дослідженні. Поява висипання була пов’язана з дозою зипразидону, хоча ці результати також можна пояснити довшим часом впливу у пацієнтів, які отримували високі дози препарату. У декількох пацієнтів з висипаннями спостерігалися ознаки та симптоми супутнього системного захворювання, наприклад, підвищення кількості лейкоцитів. Стан більшості пацієнтів швидко покращувався при додатковому застосуванні антигістамінних препаратів або стероїдів, та/або після припинення прийому зипразидону; всі пацієнти, у яких були зареєстровані такі реакції, повністю одужали. При появі висипання, для якого не можна визначити альтернативну етиологію, слід припинити застосування зипразидону.

Ортостатична гіпотензія. Зипразидон може викликати ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та, у деяких пацієнтів, непритомністю, особливо під час початкового періоду титрування дози, що ймовірно відображає антагоністичні властивості препарату до a1-адренергічних рецепторів. Непритомність була зареєстрована у 0,6 % пацієнтів, які застосовували зипразидон.

Зипразидон слід застосовувати з особливою обережністю пацієнтам із відомими серцево-судинними захворюваннями (наявність в анамнезі інфаркту міокарда або ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності або порушення провідності), цереброваскулярним захворюванням або патологічними станами, що сприяють розвитку артеріальної гіпотензії (зневоднення, гіповолемія та лікування антигіпертензивними препаратами).

Лейкопенія, нейтропенія та агранулоцитоз.У ході клінічних досліджень та після виходу препарату на ринок були зареєстровані випадки лейкопенії/нейтропенії, пов’язані в часі із застосуванням антипсихотичних лікарських засобів. Були також зареєстровані випадки агранулоцитозу (в тому числі летальні випадки).

Можливі фактори ризику для лейкопенії/нейтропенії включають низьку кількість лейкоцитів до початку застосування препарату та наявність в анамнезі випадків лейкопенії/нейтропенії, викликаних лікарськими засобами. Пацієнтам з попередньо існуючою низькою кількістю лейкоцитів або з викликаною лікарським препаратом лейкопенією/нейтропенією в анамнезі слід здійснювати частий моніторинг результатів загального аналізу крові впродовж перших декількох місяців терапії; слід припинити застосування препарату Зелдокс^® при появі перших ознак зниження кількості лейкоцитів за відсутності інших етиологічних факторів.

Слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів з нейтропенією для виявлення підвищення температури або інших симптомів чи ознак інфекції та у випадку появи таких симптомів чи ознак слід негайно провести лікування. У пацієнтів з тяжкою нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів 3) застосування препарату Зелдокс^® слід припинити та проводити контроль кількості лейкоцитів до одужання.

Дисфагія. Дискінезія стравоходу та аспірація були пов’язані із застосуванням антипсихотичних лікарських препаратів. Аспіраційна пневмонія часто є причиною захворюваності та летального наслідку у пацієнтів літнього віку, особливо у пацієнтів з прогресуючою деменцією, обумовленою хворобою Альцгеймера. Пацієнтам з ризиком виникнення аспіраційної пневмонії зипразидон та інші антипсихотичні лікарські засоби слід застосовувати з обережністю.

Регулювання температури тіла. Хоча під час проведення дореєстраційних досліджень зипразидону не повідомлялося про порушення здатності організму зменшувати внутрішню температуру тіла, випадки цього явища були пов’язані із застосуванням антипсихотичних препаратів. Слід з обережністю призначати зипразидон пацієнтам, які опиняться в умовах, що можуть призвести до підвищення центральної температури тіла, наприклад, посилене тренування, дія надвисоких температур, застосування супутніх лікарських засобів з холіноблокуючою активністю, або в умовах, які призводять до зневоднення.

Суїциди. Пацієнти із психотичним або біполярним розладом можуть вдатися до суїциду, тож медикаментозна терапія пацієнтів групи високого ризику повинна супроводжуватися ретельним наглядом. Рецепти на зипразидон слід виписувати на найменшу кількість капсул з метою зменшити ризик передозування.

Лабораторні аналізи. Пацієнтам з ризиком значних порушень рівня електролітів, яким планують терапію зипразидоном, слід провести вимірювання рівня калію і магнію в сироватці крові на вихідному рівні. Зниження рівня калію та магнію в сироватці крові слід усунути перед початком лікування. У пацієнтів, які починають приймати діуретики під час застосування зипразидону, необхідно періодично відслідковувати рівні калію і магнію в сироватці крові. Слід припинити застосування зипразидону у пацієнтів, у яких встановлено, що показник QTc постійно > 500 мсек.

Пацієнти з супутніми захворюваннями. Клінічний досвід застосування зипразидону пацієнтам із декількома супутніми системними захворюваннями обмежений.

Зипразидон не оцінювали і не використовували достатньою мірою під час терапії пацієнтів з нещодавнім інфарктом міокарда в анамнезі або із захворюванням, що супроводжується нестабільною роботою серця. Пацієнти з такими діагнозами були виключені з дореєстраційних клінічних досліджень. У зв’язку із ризиком подовження інтервалу QTc та ризиком розвитку ортостатичної гіпотензії при застосуванні зипразидону препарат слід призначати з обережністю пацієнтам із захворюваннями з боку серця.

Здатність порушувати когнітивну та моторну функції. Сонливість була найбільш поширеною побічною реакцією, про яку повідомлялося у пацієнтів, які застосовували зипразидон. Під час 4- та 6-тижневих плацебо-контрольованих досліджень випадки сонливості були зареєстровані у 14 % пацієнтів, які отримували зипразидон, порівняно з 7 % пацієнтів, які отримували плацебо. У короткострокових клінічних дослідженнях сонливість призвела до припинення лікування у 0,3 % пацієнтів. Оскільки зипразидон може призводити до порушення свідомості, мислення або моторних навичок, пацієнтів слід попередити щодо необхідності дотримуватись обережності при виконанні дій, що потребують пильності, таких як керування транспортними засобами (у тому числі і автомобілями) або небезпечними приладами, до тих пір, доки пацієнти не будуть повністю впевнені в тому, що лікування зипразидоном не впливає на них негативним чином.

Пріапізм. При застосуванні антипсихотичних препаратів, включаючи зипразидон, повідомлялося про випадки розвитку пріапізму. Ця побічна реакція, як і при застосуванні інших психотропних препаратів, не носить дозозалежного характеру та не корелює з тривалістю лікування.

Гіперпролактинемія. Як і інші препарати-антагоністи дофамінових рецепторів D₂, зипразидон може підвищувати рівень пролактину. При застосуванні препаратів, що підвищують рівень пролактину, повідомлялося про розвиток таких порушень, як галакторея, аменорея, гінекомастія та імпотенція. Тривала гіперпролактинемія на фоні гіпогонадизму може призводити до зниження щільності кісток.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження репродуктивної токсичності зипразидону продемонстрували наявність несприятливого впливу на репродуктивний процес при застосуванні доз, асоційованих з токсичним впливом на материнський організм та/або седативною дією. Ознак тератогенної дії препарату виявлено не було.

Досліджень застосування препарату вагітними жінками не проводили. Тому жінкам репродуктивного віку, які можуть завагітніти, при застосуванні зипразидону слід використовувати надійні методи контрацепції. Оскільки досвід застосування зипразидону жінкам у період вагітності обмежений, зипразидон не рекомендується призначати вагітним за винятком випадків, коли очікувана користь для матері є більшою за потенційний ризик для плода.

Новонароджені, які зазнали впливу антипсихотичних препаратів протягом третього триместру вагітності, входять до групи ризику виникнення після народження побічних реакцій, що включають екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни; ступінь тяжкості та тривалість таких явищ після пологів можуть бути різними. Повідомлялося про розвиток збудження, гіпертонії, гіпотонії, тремору, сонливості, дихальної недостатності або порушень годування. Тому за станом таких новонароджених слід ретельно спостерігати.

Невідомо, чи проникає зипразидон у грудне молоко. Пацієнткам слід утримуватись від годування груддю під час застосування зипразидону. Якщо лікування необхідне, годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Зипразидон може спричиняти сонливість та може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами. Слід попередити про це пацієнтів, яким, можливо, доведеться сідати за кермо або працювати з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Фармакокінетичних та фармакодинамічних досліджень взаємного впливу зипразидону та інших препаратів, що подовжують тривалість інтервалу QT, не проводили. Адитивний ефект таких препаратів та зипразидону виключити не можна. Тому зипразидон не слід призначати одночасно з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QT (антиаритмічні препарати класів IA та III, триоксид миш’яку, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тіоридазин, пімозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрону мезилат, мефлохін, сертиндол або цизаприд (див. розділ «Протипоказання»)).

Лікарські засоби, що впливають на ЦНС/алкоголь. Враховуючи основні ефекти зипразидону, слід бути обережними при поєднанні зипразидону з іншими препаратами, що впливають на центральну нервову систему, та з алкоголем.

Вплив зипразидону на інші лікарські засоби. Усі дослідження взаємодії зипразидону з іншими лікарськими препаратами проводились із використанням лікарської форми для перорального застосування.

Дослідження in vivo з декстрометорфаном продемонструвало незначне пригнічення CYP2D6 при концентраціях у плазмі крові на 50 % нижче від значень, що спостерігаються після застосування 40 мг зипразидону двічі на добу. Дані досліджень in vitro вказують на те, що зипразидон може бути слабким інгібітором CYP2D6 та CYP3A4. Однак малоймовірно, що зипразидон буде чинити клінічно значущий вплив на фармакокінетику лікарських препаратів, метаболізм яких здійснюється за рахунок цих ізоформ цитохрому Р450.

Пероральні контрацептиви. Застосування зипразидону призводило до незначних змін у фармакокінетиці естрогенових (етинілестрадіол, що є субстратом CYP3A4) або прогестеронових компонентів.

Літій. Одночасне застосування зипразидону не впливало на фармакокінетику літію.

Вплив інших лікарських засобів на зипразидон.

Кетоконазол (інгібітор CYP3A4) у дозі 400 мг/добу підвищував концентрацію зипразидону у сироватці крові на max для зипразидону були збільшені на 55 % та 8 % відповідно. Додаткового подовження тривалості інтервалу QTc не спостерігалося. Зміни у фармакокінетиці у зв’язку з одночасним застосуванням потужних інгібіторів CYP3A4 навряд чи матимуть клінічно важливе значення, тому підбір дози не потрібен.

Терапія карбамазепіном у дозах 200 мг двічі на добу протягом 21 дня призводила до зниження експозиції зипразидону приблизно на 35 %.

Антациди. Багатократне застосування алюмініє- та магнієвмісних антацидів або циметидину не призводило до клінічно значущого впливу на фармакокінетику зипразидону при його застосуванні після їжі.

Серотонінергічні лікарські засоби. В окремих випадках повідомлялося про розвиток серотонінового синдрому, пов’язаного у часі із застосуванням зипразидону у комбінації з іншими серотонінергічними лікарськими препаратами (наприклад селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну) (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів серотонінового синдрому можуть належати сплутаність свідомості, збудження, гарячка, підвищене потовиділення, атаксія, гіперрефлексія, міоклонічні спазми та діарея.

Зв’язування з білками плазми крові. Зипразидон значною мірою зв’язується з білками плазми. На зв’язування зипразидону з білками плазми in vitro не впливали варфарин або пропранолол (препарати, що надзвичайно активно зв’язуються з білками плазми крові); аналогічно і зипразидон не змінював характеристик зв’язування цих двох препаратів з білками плазми крові людини. Таким чином, потенційні взаємодії зипразидону з іншими препаратами за механізмом витіснення є малоймовірними.

Дослідження in vitro. Дослідження ферментативного інгібування in vitro з використанням мікросом печінки людини продемонструвало, що зипразидон чинить незначну інгібуючу дію на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4, тож ймовірно не впливатиме на метаболізм лікарських препаратів, які первинно метаболізуються цими ферментами. Взаємодії лікарських препаратів та зипразидону внаслідок заміщення є малоймовірними.

Карбамазепін. Карбамазепін є індуктором CYP3A4. Застосування карбамазепіну у дозі 200 мг двічі на добу протягом 21 дня призводить до зменшення значення AUC зипразидону приблизно на 35 %. Цей ефект може бути більшим при введенні більших доз карбамазепіну.

Кетоконазол. Кетоконазол, потенційний інгібітор CYP3A4, при застосуванні у дозі 400 мг 1 раз на добу протягом 5 днів підвищував значення AUC та C_max для зипразидону приблизно на 35-40 %. Очікується, що інші інгібітори CYP3A4 матимуть аналогічні ефекти.

Циметидин. Циметидин при застосуванні у дозі 800 мг 1 раз на добу протягом 2 днів не впливав на фармакокінетику зипразидону.

Декстрометорфан. Результати дослідження у здорових добровольців, співставні з результатами досліджень in vitro, продемонстрували, що зипразидон не впливає на метаболізм декстрометорфану, еталонного субстрату ферменту CYP2D6, до його основного метаболіту декстрорфану. Статистично значущої зміни співвідношення декстрометорфан/декстрорфан у сечі не спостерігалося.

Вальпроат.Фармакокінетична взаємодія зипразидону з вальпроатом є малоймовірною через відсутність спільних метаболічних шляхів у цих двох лікарських засобів. Застосування зипразидону додатково до вальпроату у підтримуючому дослідженні у пацієнтів з біполярними розладами не впливало на середні терапевтичні рівні вальпроату.

Одночасне застосуванні з іншими лікарськими засобами. Фармакокінетичний популяційний аналіз пацієнтів з шизофренією, включених до контрольованих клінічних досліджень, не виявив підтвердження наявності жодної клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії з бензтропіном, пропранололом або лоразепамом.

Взаємодія з продуктами харчування. Абсолютна біодоступність препарату в дозі 20 мг при прийомі з їжею становить приблизно 60 %. Всмоктування зипразидону збільшується вдвічі при прийомі разом з їжею.

Спосіб застосування та дози

Дана лікарська форма препарату Зелдокс^® призначена виключно для внутрішньом’язового застосування. Слід уникати застосування препарату внутрішньовенно. Застосовувати дану лікарську форму препарату пацієнтам слід лише у разі, коли пероральне застосування препарату є недоцільним.

Інструкції щодо розведення препарату. Вміст флакона (порошок) слід розчинити за допомогою 1,2 мл води для ін’єкцій (розчинник), що постачається разом з флаконом. Це забезпечить утворення розчину зипразидону з концентрацією 20 мг/мл. Після додання розчинника флакон слід струшувати до повного розчинення порошку. Застосовувати можна лише прозорий розчин, вільний від видимих домішок. З кожного флакона слід вилучати лише 1 дозу (0,5 мл розчину відповідає 10 мг зипразидону; 1 мл розчину відповідає 20 мг зипразидону). Залишки рідини у флаконі слід утилізувати.

Дорослі. Рекомендована доза становить 10 мг та застосовується за потреби, при цьому не слід перевищувати максимальну добову дозу, що становить 40 мг.

Препарат у дозах по 10 мг можна вводити через кожні 2 години. Деяким пацієнтам може бути потрібним застосування початкової дози 20 мг. У такому випадку наступну дозу 10 мг можна вводити через 4 години. У подальшому препарат у дозах по 10 мг можна вводити через кожні 2 години до досягнення максимальної добової дози, що становить 40 мг.

Застосування зипразидону внутрішньом’язово протягом більш ніж 3 днів поспіль не досліджували. При необхідності тривалого застосування слід якомога швидше перейти з внутрішньом’язового застосування зипразидону на пероральне застосування зипразидону у формі капсул в дозуванні до 80 мг двічі на добу.

Пацієнти літнього віку. Клінічний досвід застосування препарату внутрішньом’язово пацієнтам літнього віку > 65 років) обмежений. Застосовувати препарат внутрішньом’язово цій категорії пацієнтів не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Пацієнтам із порушеннями функцій нирок застосовувати зипразидон внутрішньом’язово слід з обережністю (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки. Слід розглянути можливість застосування нижчих доз препарату пацієнтам з печінковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Діти

Безпека та ефективність застосування зипразидону внутрішньом’язово дітям та підліткам не оцінювалися.

Передозування.

Досвід передозування зипразидону обмежений. Найбільша разова доза зипразидону, застосування якої було документально підтверджене, становить 12800 мг. При цьому повідомлялося про розвиток екстрапірамідної симптоматики; тривалість інтервалу QTc становила 446 мс (без наслідків з боку серця). Зазвичай при передозуванні найчастіше повідомлялося про екстрапірамідні симптоми, сонливість, тремор та відчуття тривоги.

Можливість розвитку загальмування, судом або дистонічних реакцій з боку голови та шиї внаслідок передозування може створювати ризик аспірації при індукованому блюванні. Слід негайно розпочинати моніторинг стану серцево-судинної системи, включаючи електрокардіографічний моніторинг, з метою виявлення можливого розвитку аритмії. Специфічного антидоту при передозуванні зипразидоном не існує.

Побічні реакції

Застосування зипразидону внутрішньом’язово. Нижче наведені побічні реакції, для яких існує можливий, імовірний або невідомий зв’язок із застосуванням зипразидону у дослідженнях 2/3 фази. Найбільш поширеними були наступні реакції: нудота, седативний ефект, запаморочення, біль у місці ін’єкції, головний біль та сонливість. Додаткові реакції, повідомлення про які надійшли після виходу препарату на ринок, включені у категорію частоти «Невідомо» та виділені курсивом у переліку, наведеному нижче. Побічні реакції наведені за класами та частотою: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до

Розлади метаболізму та травлення.

Нечасто. Анорексія.

Розлади з боку психіки.

Нечасто. Збудження, антисоціальна поведінка, психотичний розлад, безсоння, тик. Невідомо. Манія, гіпоманія.

Розлади з боку нервової системи.

Часто. Акатизія, запаморочення, дистонія, головний біль, седативний ефект, сонливість, екстрапірамідний розлад*.

Нечасто. Ригідність за типом зубчастого колеса, постуральне запаморочення, дизартрія, дискінезія, порушення координації, паркінсонізм, тремор.

Невідомо. Злоякісний нейролептичний синдром, серотоніновий синдром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), парез мімічних м’язів.

Розлади з боку серця.

Нечасто. Брадикардія, тахікардія.

Невідомо. Шлуночкова тахікардія типу torsade de pointes (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку органів слуху та рівноваги.

Нечасто. Вертиго.

Розлади з боку судинної системи.

Часто. Артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія.

Нечасто. Припливи, ортостатична гіпотензія.

Невідомо. Синкопе, венозна тромбоемболія.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітини та середостіння.

Нечасто. Ларингоспазм.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто. Нудота, блювання.

Нечасто. Запор, діарея, рідкі випорожнення, сухість у роті.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини.

Нечасто. Гіпергідроз.

Невідомо. Гіперчутливість, ангіоневротичний набряк, реакція на лікарський засіб, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто. Ригідність м’язів.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Рідко. Нетримання сечі, розлади сечовипускання.

Невідомо. Енурез.

Розлади імунітету.

Невідомо. Анафілактичні реакції.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто. Підвищення рівня печінкових ферментів.

Розлади загального характеру та реакції у місці введення препарату.

Часто. Астенія, стомлюваність, пекучі відчуття у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції. Нечасто. Синдром відміни, грипоподібне захворювання, дискомфорт та подразнення у місці ін’єкції.

Лабораторні дослідження.

Нечасто. Зниження артеріального тиску.

Вагітність, післяродові та перинатальні стани.

Невідомо. Синдром відміни у новонародженого (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

* частота визначена за даними 3 відкритих контрольованих клінічних випробувань, які проводили у періоді після виходу препарату на ринок.

У ході клінічних досліджень застосування фіксованих доз зипразидону внутрішньом’язово найбільш поширеними побічними реакціями з боку серцево-судинної системи були: запаморочення (10 мг – 11 %, 20 мг – 12 %), тахікардія (10 мг – 4 %, 20 мг – 4 %) та постуральне запаморочення (10 мг – 2 %, 20 мг – 2 %), ортостатична гіпотензія (20 мг – 5 %) та гіпотензія (10 мг – 2 %).

У ході дореєстраційних клінічних досліджень застосування фіксованих доз зипразидону внутрішньом’язово підвищений артеріальний тиск та гіпертонія спостерігалися у 2,2 % пацієнтів, які застосовували дози 10 мг. При застосуванні препарату у дозі 20 мг підвищення артеріального тиску спостерігалося у 2,8 % пацієнтів.

Застосування капсул зипразидону. Під час клінічних досліджень зипразидон перорально застосовували близько 6500 дорослих (див. розділ «Фармакодинаміка»). Найбільш поширеними побічними реакціями у ході клінічних досліджень шизофренії були седативний ефект та акатизія. Найбільш поширеними побічними реакціями під час клінічних досліджень біполярної манії були седативний ефект, акатизія, екстрапірамідні розлади та запаморочення. Нижче із частотою, що переважає частоту виникнення у групах плацебо наведено побічні реакції, виявлені у комбінованих короткострокових (тривалістю 4-6 тижнів) дослідженнях шизофренії із застосуванням фіксованих доз та у короткострокових (тривалістю 3 тижні) дослідженнях біполярної манії із застосуванням змінних доз. Побічні реакції наведені з вказанням ймовірного або можливого взаємозв’язку із застосуванням зипразидону. Додаткові реакції, повідомлення про які надійшли після виходу препарату на ринок, включені у категорію частоти «Невідомо» та виділені курсивом у переліку, наведеному нижче. Побічні реакції наведені у переліку за класами та частотою: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до

Інфекції та інвазії.

Рідко. Риніт.

Розлади метаболізму та травлення.

Нечасто. Підвищення апетиту.

Рідко. Гіпокальціємія.

Розлади з боку психіки.

Часто. Неспокій.

Нечасто. Збудження, відчуття тривоги, відчуття стиснення у горлі, нічні жахи.

Рідко. Панічні атаки, симптоми депресії, брадифренія, пригнічення емоцій, аноргазмія. Невідомо. Безсоння, манія, гіпоманія.

Розлади з боку нервової системи.

Часто. Дистонія, акатизія, екстрапірамідні розлади, паркінсонізм (включаючи ригідність за типом зубчастого колеса, брадикінезію, гіпокінезію), тремор, запаморочення, седативний ефект, сонливість, головний біль.

Нечасто. Генералізовані тоніко-клонічні судоми, пізня дискінезія, дискінезія, слинотеча, атаксія, дизартрія, спазм погляду, порушення уваги, патологічна сонливість, гіпестезія, парестезія, летаргія.

Рідко. Кривошия, парез, акінезія, гіпертонус, синдром неспокійних ніг.

Невідомо. Злоякісний нейролептичний синдром, серотоніновий синдром (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), парез мімічних м’язів.

Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи.

Рідко. Лімфопенія, підвищена кількість еозинофілів.

Розлади з боку серця.

Нечасто. Посилене серцебиття, тахікардія.

Рідко. Подовження скоригованого інтервалу QT на ЕКГ.

Невідомо. Шлуночкова тахікардія типу torsade de pointes (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку органів зору.

Часто. Затьмарений зір.

Нечасто. Фотофобія.

Рідко. Амбліопія, порушення зору, свербіж очей, сухість очей.

Розлади з боку органів слуху та органу рівноваги.

Нечасто. Вертиго, дзвін у вухах.

Рідко. Біль у вусі.

Розлади з боку судинної системи.

Нечасто. Гіпертонічний криз, артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, артеріальна гіпотензія.

Рідко. Систолічна гіпертензія, діастолічна гіпертензія, нестабільний артеріальний тиск. Невідомо. Синкопе, венозна тромбоемболія.

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Нечасто. Диспное, біль у горлі.

Рідко. Гикавка.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Часто. Нудота, блювання, запор, диспепсія, сухість у роті, надмірна секреція слини. Нечасто. Діарея, дисфагія, гастрит, дискомфорт з боку шлунково-кишкового тракту, набрякання язика, потовщення язика, метеоризм.

Рідко. Гастро-езофагеальний рефлюкс, рідкі випорожнення.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини.

Нечасто. Кропив’янка, висипання, макуло-папулярні висипання, вугрові висипання.

Рідко. Псоріаз, алергічний дерматит, алопеція, набряк обличчя, еритема, папулярні висипання, подразнення шкіри.

Невідомо. Гіперчутливість, ангіоневротичний набряк, реакція на лікарський засіб, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS).

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Часто. Кістково-м’язова ригідність.

Нечасто. Дискомфорт з боку опорно-рухового апарату, судоми м’язів, біль у кінцівках, скутість суглобів.

Рідко. Тризм.

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи.

Рідко. Нетримання сечі, дизурія.

Невідомо. Енурез.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко. Еректильна дисфункція, посилення ерекції, галакторея, гінекомастія.

Невідомо. Пріапізм.

Розлади імунітету.

Невідомо. Анафілактичні реакції.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто. Підвищення рівня печінкових ферментів.

Рідко. Відхилення від норми результатів функціональних проб печінки.

Розлади загального характеру та реакції у місці введення препарату.

Часто. Астенія, підвищена стомлюваність.

Нечасто. Дискомфорт в області грудної клітки, порушення ходи, біль, відчуття спраги.

Рідко. Пірексія, відчуття жару.

Лабораторні дослідження.

Рідко. Підвищення рівнів лактатдегідрогенази у крові.

У коротко- та довгострокових дослідженнях шизофренії із застосуванням зипразидону епізоди тоніко-клонічних судом та артеріальної гіпотензії спостерігали нечасто, у менш ніж 1 % пацієнтів, які застосовували зипразидон.

Зипразидон спричиняє залежне від дози подовження тривалості інтервалу QT легкої або помірної тяжкості (див. розділ «Фармакодинаміка»). У ході клінічних досліджень шизофренії спостерігали подовження інтервалу від 30 до 60 мс на 12,3 % (976 з 7941) ЕКГ-плівок у групі лікування зипразидоном та на 7,5 % (73 з 975) ЕКГ-плівок у групі плацебо. Подовження інтервалу на > 60 мс спостерігали на 1,6 % (128 з 7941) ЕКГ-плівок у групі лікування зипразидоном та на 1,2 % (12 з 975) ЕКГ-плівок у групі плацебо. Збільшення тривалості інтервалу QTc до величин, більших за 500 мс, спостерігали у 3 з 3266 (0,1 %) пацієнтів, які застосовували зипразидон, та у 1 з 538 (0,2 %) пацієнтів з групи плацебо. Результати клінічних досліджень біполярної манії продемонстрували співставні результати.

Під час довгострокового підтримуючого лікування в межах клінічних досліджень шизофренії у пацієнтів, які застосовували зипразидон, іноді спостерігали підвищення рівнів пролактину, але у більшості випадків таке підвищення нормалізувалось без припинення лікування. Крім того, його потенційні клінічні прояви (наприклад, гінекомастія та збільшення молочних залоз) зустрічалися рідко.

Досвід клінічних досліджень. Оскільки клінічні дослідження проводяться за дуже різних умов, частоту виникнення побічних реакцій у ході клінічних досліджень одного препарату не можна безпосередньо порівнювати із показником, отриманим у ході клінічних досліджень іншого препарату, і очікувати такої ж частоти на практиці.

У ході клінічних досліджень зипразидону брали участь приблизно 5700 пацієнтів та/або здорових добровольців, які отримували 1 дозу зипразидону або більше. Серед них понад 4800 були пацієнтами, які брали участь в дослідженнях ефективності багатократних доз, та тривалість їх лікування становила приблизно 1831 пацієнто-років. Умови та тривалість лікування зипразидоном включали відкриті та подвійні сліпі дослідження, дослідження у стаціонарних та амбулаторних пацієнтів, а також короткострокове та довгострокове застосування препарату. Інформацію про побічні реакції під час лікування препаратом отримували шляхом реєстрації добровільних повідомлень про побічні реакції, а також у результаті фізикальних обстежень, визначення основних показників життєдіяльності, маси тіла, показників лабораторних аналізів, ЕКГ та результатів офтальмологічних обстежень. Зазначена частота побічних реакцій відображає частку пацієнтів, у яких хоча б 1 раз спостерігалася перелічена побічна реакція, викликана лікуванням. Реакцію вважали викликаною лікуванням, якщо вона спостерігалася вперше або погіршувалася протягом терапії після оцінювання вихідного стану.

Побічні реакції, що спостерігалися у короткострокових, плацебо-контрольованих дослідженнях застосування зипразидону перорально.

Інформація нижче базується на результатах, отриманих під час короткострокових плацебо-контрольованих дореєстраційних дослідженнях за участю пацієнтів із шизофренією (об’єднання двох 6-тижневих та двох 4-тижневих досліджень з фіксованими дозами препарату) та біполярною манією (об’єднання двох 3-тижневих досліджень з варіабельними дозами), у яких зипразидон застосовували у дозах від 10 до 200 мг/добу.

Наступні побічні реакції, пов’язані із застосуванням зипразидону, спостерігалися найчастіше (з частотою 5 % або більше), і не спостерігалися з еквівалентною частотою у пацієнтів, які отримували плацебо (частота для групи лікування зипразидоном щонайменше вдвічі більша, ніж для групи плацебо):

- дослідження шизофренії: сонливість, інфекції дихальних шляхів;

- дослідження біполярного розладу: сонливість, екстрапірамідні симптоми (включаючи екстрапірамідний синдром, гіпертонія, дистонія, дискінезії, гіпокінезія, тремор, параліч та судомні рухи. Жодна з цих побічних реакцій окремо не зустрічається з частотою більшою, ніж 10 % в дослідженнях біполярної манії); запаморочення (включаючи запаморочення та переднепритомний стан); акатизія; порушення зорового сприйняття; астенія; блювання.

Шизофренія.

• Побічні реакції, пов’язані з припиненням лікування. Приблизно 4,1 % (29/702) пацієнтів, які застосовували зипразидон, припинили застосування препарату через побічні реакції, порівняно з приблизно 2,2 % (6/273) пацієнтів, які отримували плацебо. Найпоширенішою реакцією, пов’язаною з припиненням застосування препарату, було висипання, у тому числі 7 випадків припинення застосування препарату через висипання серед пацієнтів, які отримували зипразидон (1 %) порівняно з відсутністю таких у групі плацебо.

• Побічні реакції, що виникали з частотою 2 % або більше. Нижче наведено округлену до цілого числа частоту побічних реакцій, викликаних лікуванням, що виникали впродовж екстреної терапії (тривалістю до 6 тижнів) переважно у пацієнтів з шизофренією, включаючи лише ті реакції, що спостерігалися у 2 % пацієнтів або більше, які проходили лікування зипразидоном, та для яких частота у пацієнтів, які отримували зипразидон, була більшою, ніж частота у пацієнтів, які отримували плацебо.

Відсоток пацієнтів, які повідомляють про реакцію при застосуванні зипразидону (N = 702) та плацебо (N = 273) відповідно:

- організм у цілому: астенія – 5/3; випадкова травма – 4/2; біль у грудях – 3/2.

- розлади з боку серцево-судинної системи: тахікардія – 2/1.

- розлади з боку травної системи: нудота – 10/7; запор – 9/8; диспепсія – 8/7; діарея – 5/4; сухість у роті – 4/2; анорексія – 2/1.

- розлади з боку нервової системи: екстрапірамідні симптоми (термін включає наступні побічні реакції: екстрапірамідний синдром, гіпертонія, дистонія, дискінезії, гіпокінезія, тремор, параліч та судомні рухи. Жодна з цих побічних реакцій окремо не зустрічається з частотою більшою, ніж 5 % в дослідженнях шизофренії) – 14/8; сонливість – 14/7; акатизія – 8/7; запаморочення (термін включає «запаморочення» та «переднепритомний стан») – 8/6.

- розлади з боку системи дихання: інфекція дихальних шляхів – 8/3; риніт – 4/2; посилений кашель – 3/1.

- розлади з боку шкіри та її придатків: висипання – 4/3; грибкове ураження шкіри – 2/1.

- розлади з боку органів чуття: порушення зорового сприйняття – 3/2.

• Залежність побічних реакцій від дози. Аналіз дозозалежної відповіді в сукупності 4 досліджень у пацієнтів з шизофренією виявив видиму залежність побічних реакцій від дози препарату у наступних випадках: астенія, постуральна артеріальна гіпотензія, анорексія, сухість у роті, посилене виділення слини, артралгія, тривожність, запаморочення, дистонія, гіпертонія, сонливість, тремор, риніт, висипання та порушення зорового сприйняття.

• Екстрапірамідні симптоми. Частота повідомлень про екстрапірамідні симптоми (які включають такі побічні реакції, як «екстрапірамідний синдром», «гіпертонія», «дистонія», «дискінезія», «гіпокінезія», «тремор», «параліч» та «судомні рухи») у пацієнтів, які отримували зипразидон у короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях шизофренії, становила 14 % порівняно з 8 % в групі плацебо. Об’єктивно отримані дані цих досліджень за шкалою Симпсона-Ангуса (для ЕПС) та шкалою Барнса (для акатизії) в цілому не виявили різниці між зипразидоном і плацебо.

• Дистонія. Ефекти класу лікарських засобів (симптоми дистонії, подовженого аномального скорочення груп м’язів) можуть спостерігатися у схильних до цього пацієнтів впродовж декількох перших днів лікування. Симптоми дистонії включають спазми м’язів шиї, інколи прогресуючі до стиснення в горлі, утрудненість ковтання, утрудненість дихання та/або протрузія язика. Ці симптоми можна спостерігати при застосуванні низьких доз, але при застосуванні більших доз антипсихотичних лікарських препаратів першого покоління вони спостерігаються частіше та з більшим ступенем тяжкості. Підвищений ризик виникнення гострої дистонії спостерігається у пацієнтів чоловічої статі та у пацієнтів молодших віку.

• Зміни основних показників життєдіяльності. Застосування зипразидону пов’язане з ортостатичною артеріальною гіпотензією.

• Зміни ЕКГ. Застосування зипразидону пов’язане зі збільшенням інтервалу QTс. У дослідженнях шизофренії застосування зипразидону було пов’язане з середнім збільшенням частоти серцевих скорочень на 1,4 удари на хвилину порівняно зі збільшенням на 0,2 удари на хвилину у пацієнтів групи плацебо.

• Інші побічні реакції, що спостерігалися протягом дореєстраційного оцінювання застосування зипразидону перорально. Нижче наведено список термінів COSTART, що відображають побічні реакції, викликані лікуванням, про які повідомлялося для пацієнтів з шизофренією, які отримували зипразидон у дослідженнях багатократних доз > 4 мг/день, (база даних – 3834 пацієнтів). Були включені всі зареєстровані реакції, окрім наступних: реакції, зазначені вище або в будь-якому іншому місці в інструкції з медичного застосування препарату, реакції, які були загальними та як наслідок - малоінформативними, реакції, що були зареєстровані тільки 1 раз, реакції, що характеризувалися низькою ймовірністю розвитку в гострі, небезпечні для життя, реакції, що є частиною захворювання, яке лікується, або в іншому випадку є частими фоновими реакціями, і реакції, що вважаються малоймовірно пов’язаними із застосуванням препарату. Хоча реакції, про які повідомлялося, спостерігалися протягом лікування зипразидоном, вони не обов’язково були ним спричинені. Побічні реакції додатково були розподілені на категорії залежно від системи організму та вказані у порядку зменшення частоти їх виникнення у відповідності з наступними визначеннями: часто – побічні реакції, що спостерігалися щонайменше у 1/100 пацієнтів (≥ 1,0 % пацієнтів) (в цьому списку наведені лише ті побічні реакції, які не були вказані в результатах плацебо-контрольованих досліджень); нечасто – побічні реакції, які спостерігалися з частотою від 1/100 до 1/1000 пацієнтів (у 0,1-1,0 % пацієнтів); рідко – побічні реакції, що спостерігалися менше ніж у 1/1000 пацієнтів (

Організм у цілому.

Часто: біль у животі, грипоподібний синдром, підвищення температури, випадкове падіння, набряк обличчя, лихоманка, реакція фоточутливості, біль у боці, гіпотермія, дорожньо-транспортна пригода.

Розлади з боку серцево-судинної системи.

Часто: тахікардія, артеріальна гіпертензія, постуральна артеріальна гіпотензія.

Нечасто: брадикардія, стенокардія, фібриляція передсердь.

Рідко: АВ-блокада першого ступеня, міжшлуночкова блокада, флебіт, емболія легеневої артерії, кардіомегалія, церебральний інсульт, геморагічний інсульт, глибокий тромбофлебіт, міокардит, тромбофлебіт.

Розлади з боку системи травлення.

Часто: анорексія, блювання.

Нечасто: ректальна кровотеча, дисфагія, набряк язика.

Рідко: кишкова кровотеча, жовтяниця, надмірне затвердіння калу, підвищення рівня гамаглутамілтранспептидази, кров при блюванні, холестатична жовтяниця, гепатит, гепатомегалія, лейкоплакія ротової порожнини, жирова дистрофія печінки, мелена.

Розлади з боку ендокринної системи.

Рідко: гіпотиреоз, гіпертиреоз, запалення щитовидної залози.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія, екхімоз, лейкоцитоз, лейкопенія, еозинофілія, лімфаденопатія.

Рідко: тромбоцитопенія, гіпохромна анемія, лімфоцитоз, моноцитоз, базофілія, лімфедема, поліцитемія, тромбоцитемія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Нечасто: спрага, підвищення рівнів трансаміназ, периферійний набряк, гіперглікемія, підвищення рівня креатинінфосфокінази, підвищення рівня лужної фосфатази, гіперхолестеринемія, зневоднення, підвищення рівня лактатдегідрогенази, альбумінурія, гіпокаліємія.

Рідко: підвищення рівню азоту сечовини крові, підвищення рівню креатиніну, гіперліпемія, гіпохолестеринемія, гіперкаліємія, гіпохлоремія, гіпоглікемія, гіпонатріємія, гіпопротеінемія, зниження толерантності до глюкози, подагра, гіперхлоремія, гіперурикемія, гіпокальціємія, гіпоглікемічна реакція, гіпомагніємія, кетоз, дихальний алкалоз.

Розлади з боку скелетно-м’язової системи.

Часто: міалгія.

Нечасто: тендосиновіт.

Рідко: міопатія.

Розлади з боку нервової системи.

Часто: тривожне збудження, екстрапірамідний синдром, тремор, дистонія, гіпертонія, дискінезія, ворожість, судомні рухи, парестезія, сплутаності свідомості, вертиго, гіпокінезія, гіперкінезія, порушення ходи, окулогірний криз, гіпестезія, атаксія, амнезія, ригідність за типом зубчастого колеса, делірій, гіпотонія, акінезія, дизартрія, абстинентний синдром, пізня дискінезія, хореоатетоз, диплопія, порушення координації, нейропатія.

Нечасто: параліч.

Рідко: міоклонус, ністагм, кривошия, навколоротова парестезія, опістотонус, посилення рефлексів, тризм.

Розлади з боку системи дихання.

Часто: задишка.

Нечасто: пневмонія, носова кровотеча.

Рідко: гемоптизис, ларингоспазм.

Розлади з боку шкіри та її придатків.

Нечасто: макуло-папульозні висипання, кропив’янка, алопеція, екзема, ексфоліативний дерматит, контактний дерматит, везикульозно-бульозні висипання.

Розлади з боку органів чуття.

Часто: грибкове ураження шкіри.

Нечасто: кон’юнктивіт, сухість очей, шум у вухах, блефарит, катаракта, фотофобія. Рідко: крововилив в око, порушення поля зору, кератит і кератокон’юнктивіт.

Розлади з боку сечостатевої системи.

Нечасто: імпотенція, порушення еякуляції, аменорея, гематурія, гіперменорея, лактація у жінок, поліурія, затримка сечі, метроррагія, сексуальна дисфункція у чоловіків, аноргазмія, глюкозурія.

Рідко: гінекомастія, вагінальна кровотеча, ніктурія, олігурія, порушення сексуальної функції у жінок, маткова кровотеча.

Біполярні розлади.

Екстрена терапія маніакальних або змішаних епізодів.

• Побічні реакції, пов’язані з припиненням лікування. Приблизно 6,5 % (18/279) пацієнтів, які застосовували зипразидон, у короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях, припинили застосування препарату через побічні реакції, порівняно з приблизно 3,7 % (5/136) пацієнтів, які отримували плацебо. Найпоширенішими реакціями, пов’язаними з припиненням застосування препарату серед пацієнтів, які приймали зипразидон, були акатизія, тривожність, депресія, запаморочення, дистонія, висипання та блювання, по 2 випадки припинення лікування на кожну з цих реакцій у пацієнтів, які отримували зипразидон (1 %), порівняно з відсутністю випадків припинення лікування у пацієнтів, які отримували плацебо, по одному пацієнту на дистонію та висипання (1 %) та жодного пацієнта в групі плацебо з рештою побічних реакцій.

• Побічні реакції, що виникали з частотою 2 % або більше. Нижче наведено округлену до цілого числа частоту побічних реакцій, викликаних лікуванням, що виникали впродовж екстреної терапії (тривалістю до 3 тижнів) у пацієнтів з біполярною манією, включаючи лише ті реакції, які спостерігалися у 2 % пацієнтів або більше, які проходили лікування зипразидоном, та для яких частота у пацієнтів, які отримували зипразидон була більшою, ніж частота у пацієнтів, які отримували плацебо.

• Частота побічних реакцій, спричинених лікуванням – маніакальні та змішані епізоди, пов’язані з біполярним розладом.

Відсоток пацієнтів, які повідомляють про реакцію при застосуванні зипразидону (N = 279) та плацебо (N = 136) відповідно:

- організм у цілому: головний біль – 18/17; астенія – 6/2; випадкова травма – 4/1.

- розлади з боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія – 3/2.

- розлади з боку травної системи: нудота – 10/7; діарея – 5/4; сухість у роті – 5/4; блювання – 5/2; посилене виділення слини – 4/0; набряк язика – 3/1; дисфагія – 2/0.

- порушення з боку кістково-м’язової системи: міалгія – 2/0.

- розлади з боку нервової системи: сонливість – 31/12; екстрапірамідні симптоми (термін включає наступні побічні реакції: екстрапірамідний синдром, гіпертонія, дистонія, дискінезії, гіпокінезія, тремор, параліч та судомні рухи. Жодна з цих побічних реакцій окремо не зустрічається з частотою більшою, ніж 10 % у дослідженнях біполярної манії) – 31/12; запаморочення (термін включає «запаморочення» та «переднепритомний стан») – 16/7; акатизія – 10/5; тривожність – 5/4; гіпестезія – 2/1; розлади мовлення – 2/0.

- розлади з боку системи дихання: фарингіт – 3/1; задишка – 2/1.

- розлади з боку шкіри та її придатків: грибкове ураження шкіри – 2/1.

- органи чуття: порушення зорового сприйняття – 6/3.

Дослідження взаємодії в залежності від статі не виявили жодної клінічно значущої відмінності в частоті побічних реакцій на основі цього демографічного фактору.

Застосування внутрішньом’язово.

• Побічні реакції, що виникали з частотою 1 % або більше у пацієнтів, які застосовували зипразидон під час короткострокових досліджень застосування зипразидону. Нижче наведено округлену до цілого числа частоту побічних реакцій, викликаних лікуванням, які виникали впродовж екстреної терапії зипразидоном внутрішньом’язово у 1 % пацієнтів або більше. У цих дослідженнях найчастішими небажаними реакціями, які були пов’язані із застосуванням зипразидону (з частотою 5 % або більше) та які спостерігалися після застосування зипразидону внутрішньом’язово (у групах з вищими дозами препарату) з частотою щонайменше вдвічі більшою, ніж в групі, пацієнти якої отримували найнижчу дозу зипразидону внутрішньом’язово, були головний біль (13 %), нудота (12 %) та сонливість (20 %).

• Частота небажаних реакцій, викликаних лікуванням, в короткострокових дослідженнях із застосуванням фіксованої дози.

Відсоток пацієнтів, які повідомляли про побічну реакцію при застосуванні 2 мг зипразидону (N = 92), 10 мг зипразидону (N = 63) та 20 мг зипразидону (N = 41) відповідно:

- організм у цілому: головний біль – 3/13/5; біль в місці ін’єкції – 9/8/7; астенія – 2/0/0; біль у шлунку – 0/2/0; грипоподібний синдром – 1/0/1; біль у спині – 1/0/0.

- розлади з боку серцево-судинної системи: постуральна артеріальна гіпотензія – 0/0/5; артеріальна гіпертензія 2/0/0; брадикардія – 0/0/2; вазодилятація – 1/0/0.

- розлади з боку травної системи: нудота – 4/8/12; ректальна кровотеча – 0/0/2; діарея – 3/3/0; блювання – 0/3/0; диспепсія – 1/3/2; анорексія – 0/2/0; запор – 0/0/2; захворювання зубів – 1/0/0; сухість у роті – 1/0/0.

- розлади з боку нервової системи: запаморочення – 3/3/10; тривожність – 2/0/0; безсоння – 3/0/0; сонливість – 8/8/20; акатизія – 0/2/0; тривожне збудження – 2/2/0; екстрапірамідний синдром – 2/0/0; гіпертонія – 1/0/0; ригідність за типом зубчастого колеса – 1/0/0; парестезія – 0/2/0; розлади особистості – 0/2/0; психоз – 1/0/0; розлади мовлення – 0/2/0.

- розлади з боку системи дихання: риніт – 1/0/0.

- розлади з боку шкіри та її придатків: фурункульоз – 0/2/0; пітливість – 0/0/2.

-розлади з боку сечостатевої систем: дисменорея – 0/2/0; пріапізм – 1/0/0.

Досвід застосування препарату після виходу на ринок.

Після виходу препарату Зелдокс^® на ринок були виявлені зазначені нижче побічні реакції. Оскільки ці реакції повідомляються на добровільній основі від популяції невідомого розміру, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням препарату. Звіти про побічні реакції, не вказані вище, які були отримані після виходу препарату на ринок, включають побічні реакції, які зустрічаються рідко:

Розлади з боку серця: тахікардія, шлуночкова тахікардія типу torsade de pointes (за наявності множинних обтяжуючих факторів).

Розлади системи травлення: набряк язика.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: галакторея, пріапізм.

Розлади з боку нервової системи: параліч лицьового нерву, злоякісний нейролептичний синдром, серотоніновий синдром (окремо або в поєднанні з серотонінергічними лікарськими засобами), пізня дискінезія.

Розлади з боку психіки: безсоння, манія/гіпоманія.

Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини: алергічна реакція (наприклад, алергічний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, кропив’янка), висипання, реакція на лікарський засіб, що супроводжується еозинофілією та системними проявами (DRESS).

Розлади з боку сечостатевої системи: енурез, нетримання сечі.

Розлади з боку судин: постуральна гіпотензія, синкопе.

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення між користю і ризиками, пов’язаними із застосуванням лікарського засобу.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище
30 °С. Не заморожувати.

Детальні рекомендації щодо зберігання. Було доведено, що розведений розчин препарату зберігає фізичну та хімічну стабільність протягом 24 годин при зберіганні при температурах до 25 °С та протягом 7 днів при температурах від 2 до 8 °С. Проте, з мікробіологічної точки зору, препарат слід використовувати негайно після приготування. Якщо розчин не введено одразу після приготування, то відповідальність за умови та термін зберігання розчину до моменту його застосування несе користувач. Якщо розчин готували не в контрольованих та валідованих асептичних умовах, то його слід зберігати при 2–8 °C протягом не більш ніж 24 годин.

Несумісність

Даний лікарський засіб не змішувати з іншими препаратами або розчинниками, окрім води для ін’єкцій, що додається (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Упаковка

По 1 флакону з порошком та з 1 ампулою з розчинником в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Фарева Амбуаз / Fareva Amboise.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Зоне Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франція /

Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, France.