Резолор®

Склад:

діюча речовина: prucalopride;

1 таблетка містить 1 або 2 мг прукалоприду (у перерахуванні на прукалоприду сукцинат);

допоміжні речовини:

ядро: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка:

таблетки по 1 мг: гіпромелоза, лактози моногідрат, триацетин, титану діоксид (Е 171), макрогол 3000;

таблетки по 2 мг: гіпромелоза, лактози моногідрат, триацетин, титану діоксид (Е 171), макрогол 3000, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172), індигокармін (E 132).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 1 мг – білі або майже білі, круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з гравіюванням «» на одному боці та без гравіювання на іншому боці.

Фармакотерапевтична група

Агоніст серотонінових рецепторів. Код АТX A03А Е04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Прукалоприд – це дигідробензофуранкарбоксамід, що посилює моторику кишечнику. Прукалоприд є селективним, високоафінним агоністом 5НТ₄-серотонінових рецепторів, що, скоріше за все, пояснює його вплив на моторику кишечнику. Спорідненість з іншими типами рецепторів in vitro спостерігалась лише при концентраціях, що перевищували його поріг зв’язування з 5-НТ₄- рецепторами щонайменше у 150 разів.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Прукалоприд швидко всмоктується; після разового перорального прийому дози 2 мг максимальна концентрація (С_max) досягається через 2-3 години. Абсолютна біодоступність після перорального застосування перевищує 90 %. Застосування препарату під час прийому їжі не впливає на біодоступність.

Розподіл. Прукалоприд розподіляється по всьому організму, об’єм розподілу в рівноважному стані (Vd_ss) становить 567 л. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 30 %.

Метаболізм. Метаболізм не є головним шляхом виведення прукалоприду з організму. Метаболізм препарату в печінці людини in vitro протікає дуже повільно, з утворенням невеликої кількості метаболітів. Після перорального застосування радіоактивно міченого прукалоприду в сечі і калі в невеликих кількостях виявляються 7 метаболітів. У кількісному відношенні найважливішим є метаболіт R107504, 3,2 % та 3,1 % якого виявляються у сечі та калі відповідно. Інші метаболіти, які були ідентифіковані у сечі та калі вЂ’ R084536 (утворюється шляхом                    N-дезалкілування) у кількості 3 % дози, продукти гідроксилювання (3 % дози) та N-оксидації        (2 %). Близько 92‒94 % загальної радіоактивності у плазмі становила діюча речовина в незміненому вигляді. R107504, R084536 та R104065, що утворюються шляхом О-деметилювання, були визначені як незначні метаболіти.

Виведення. Більша частина діючої речовини виводиться в незміненому вигляді (приблизно          60‒65 % нирками і приблизно 5 % з калом). Виведення незміненого прукалоприду нирками включає пасивну фільтрацію і активну секрецію. Кліренс прукалоприду з плазми крові становить у середньому 317 мл/хв, кінцевий період напіввиведення – приблизно 1 день. Рівноважний стан досягається через 3–4 дні застосування препарату, причому при застосуванні прукалоприду в дозі 2 мг 1 раз на день мінімальна і максимальна концентрації в плазмі крові в рівноважному стані становлять 2,5 і 7 нг/мл відповідно. При застосуванні 1 раз на день коефіцієнт накопичення препарату коливається від 1,9 до 2,3. Фармакокінетика прукалоприду лінійно залежить від дози у діапазоні до 20 мг/добу. Фармакокінетика препарату не змінюється протягом тривалого застосування в дозі 1 раз на день.

Особливі категорії хворих.

Популяційна фармакокінетика. Популяційний аналіз фармакокінетики показав, що уявний загальний кліренс прукалоприду залежав від кліренсу креатиніну, проте не виявив залежності від віку, маси тіла або расової приналежності пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. При прийомі препарату літніми пацієнтами у дозі 1 мг 1 раз на день максимальна концентрація прукалоприду в плазмі крові та AUC (площа під кривою «концентрація‒час») були на 26 % і 28 % відповідно вищі, ніж у молодих пацієнтів. Ця відмінність може бути пов’язана з ослабленням функції нирок у людей літнього віку.

Порушення функції нирок. Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок у пацієнтів зі слабким (кліренс креатиніну 50-79 мл/хв) та помірно вираженим (КК 25-49 мл/хв) порушенням функції нирок концентрація прукалоприду в плазмі крові після разового застосування у дозі 2 мг була підвищена на 25 % та 51 % відповідно. У хворих із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 24 мл/хв) концентрація прукалоприду в плазмі крові була у 2,3 рази вища, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки. Позанирковий шлях виведенняпрукалоприду становить близько 35 %. У невеликому фармакокінетичному дослідженні було виявлено, що C_max та AUC прукалоприду в середньому на 10‒20 % вищі у пацієнтів з порушенням функцій печінки від помірного до тяжкого ступеня у порівнянні зі здоровими пацієнтами.

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматична терапія хронічного запору у дорослих, у яких інші проносні засоби не дають достатнього ефекту.

Протипоказання

Гіперчутливість до активного компонента або будь-якої допоміжної речовини.

Порушення функції нирок, що вимагає проведення діалізу.

Перфорація або обструкція кишечнику внаслідок анатомічних або функціональних порушень стінки кишечнику, механічна кишкова непрохідність, тяжке запалення кишечнику, наприклад хвороба Крона, виразковий коліт та токсичний мегаколон/мегаректум.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Прукалоприд має слабкий потенціал до фармакокінетичних взаємодій. Переважно екскретується з сечею у незміненому вигляді (приблизно 60 % дози), метаболізм invitro дуже повільний.

У дослідженнях in vitroіз застосуванням мікросом печінки людинипрукалоприд не демонстрував впливу на активність ферментів CYP450 при терапевтичних концентраціях.

Хоча прукалоприд може слабко зв’язуватися з Р-глікопротеїном (Р-ГП), при клінічно значимих концентраціях він не гальмує активності (Р-ГП).

Вплив прукалоприду на фармакокінетику інших лікарських засобів

При одночасному застосуванні прукалоприду та еритроміцину концентрація останнього в плазмі крові збільшується на 30 %. Механізм цієї взаємодії невідомий.

Не спостерігалося клінічно важливого впливу прукалоприду на фармакокінетику варфарину, дигоксину, етилового спирту, пароксетину та пероральних контрацептивів.

Вплив інших лікарських засобів на фармакокінетику прукалоприду

Кетоконазол, активний інгібітор CYP3A4 та Р-глікопротеїну, у дозі 200 мг 2 рази на добу збільшував AUC (площа під кривою «концентрація‒час») прукалоприду приблизно на 40 %. Цей вплив не є клінічно важливим. Схожі взаємодії можна очікувати і з іншими потужними інгібіторами Р-глікопротеїну, наприклад верапамілом, циклоспорином А та хінідином.

Пробенецид, циметидин, еритроміцин та пароксетин у терапевтичних дозах не впливали на фармакокінетику прукалоприду.

Особливості застосування

Прукалоприд головним чином виводиться нирками. Пацієнтам із порушенням функцій нирок тяжкого ступеня рекомендується доза 1 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам із порушенням функцій печінки тяжкого ступеня (клас С за шкалою Чайлда‒ϒю) Резолор^® призначають з обережністю через обмежені дані щодо застосування препарату цій категорії пацієнтів.

Безпека та ефективність застосування препарату хворим з тяжкими та клінічно нестабільними супутніми захворюваннями (наприклад серцево-судинними або захворюваннями легенів, неврологічними або психічними розладами, онкологічними захворюваннями, СНІДом та ендокринними захворюваннями) не встановлені під час контрольованих клінічних досліджень. Слід проявляти обережність, призначаючи препарат Резолор^® пацієнтам з такими захворюваннями, особливо при наявності серцевої аритмії або ішемічної хвороби серця в анамнезі.

При тяжкій діареї може знижуватися ефективність пероральних контрацептивів. Рекомендується використовувати додаткові методи контрацепції для запобігання зниженню ефективності пероральних контрацептивів (див. інструкції для медичного застосування пероральних контрацептивів).

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

У період лікування прукалопридом жінкам репродуктивного віку слід використовувати відповідні методи контрацепції.

Вагітність

Досвід застосування прукалоприду під час вагітності обмежений. У ході клінічних досліджень зареєстровані випадки викидня, хоча, враховуючи наявність інших факторів ризику, зв’язок цих явищ із застосуванням прукалоприду залишається не доведеним. Дослідження на тваринах не вказують на прямий або непрямий шкідливий вплив на вагітність, внутрішньоутробний розвиток, хід пологів чи післяпологовий розвиток. Препарат Резолор^® не рекомендується застосовувати під час вагітності.

Годування груддю

Прукалоприд виділяється у грудне молоко. У разі застосування препарату у терапевтичних дозах негативного впливу на дітей, яких годують груддю, не очікується. Оскільки немає даних щодо застосування жінками, які годують груддю, препарат не рекомендується застосовувати у період лактації.

Фертильність

Дослідження на тваринах вказують, що впливу на фертильність немає. 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У клінічних дослідженнях повідомлялося про випадки запаморочення та втоми під час застосування препарату Резолор^®, особливо у перші дні лікування, що може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Дорослі.

2 мг 1 раз на день перорально, незалежно від прийому їжі, у будь-який час доби.

Через специфічний механізм дії прукалоприду (стимуляція пропульсивної моторики) збільшення добової дози до більше ніж 2 мг навряд чи призведе до посилення ефекту.

Якщо після 4 тижнів прийому прукалоприду 1 раз на день лікувального ефекту не досягається, слід провести повторний огляд пацієнта та прийняти рішення щодо необхідності подальшого лікування. 

Ефективність прукалоприду встановлено у ході подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень тривалістю до 3-х місяців. Ефективності прийому прукалоприду протягом більш тривалого періоду у ході плацебо-контрольованих досліджень продемонстровано не було. У випадку тривалого лікування слід регулярно контролювати наявність ефекту.

Пацієнти літнього віку (> 65 років).

Починають з 1 мг 1 раз на день, за необхідності дозу підвищують до 2 мг 1 раз на день.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

При тяжкому ступені порушення функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації менше 30 мл/хв/1,73 м²) доза становить 1 мг 1 раз на день. Для пацієнтів зі слабким та помірним ступенем порушення функції нирок корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

При тяжкому ступені порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлда‒ϒю) початкова доза становить 1 мг 1 раз на день. Дозу можна збільшити до 2 мг, якщо необхідно посилити лікувальний ефект та за умови гарної переносимості дози 1 мг. Для пацієнтів зі слабким та помірним ступенем порушення функції печінки корекція дози не потрібна.

Діти

Резолор^® не рекомендується застосовувати дітям.

Передозування

Дослідження за участю здорових добровольців показало, що прукалоприд добре переноситься при підвищенні дози до 20 мг 1 раз на день (у 10 разів більше рекомендованої терапевтичної дози). Передозування може призвести до симптомів, обумовлених посиленням відомих побічних ефектів препарату, включаючи головний біль, нудоту та діарею. Специфічного антидоту для препарату Резолор^® не існує. У випадку передозування слід, за необхідності, проводити симптоматичну та підтримувальну терапію. Значна втрата рідини в результаті діареї або блювання може потребувати корекції електролітного балансу.

Побічні реакції

У 17 подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях, Резолор^® застосовували перорально приблизно 3300 пацієнтам з хронічним запором. З них більше ніж 1500 пацієнтів отримували Резолор^® у дозі 2 мг 1 раз на день, у той час як приблизно 1360 пацієнтів отримували 4 мг прукалоприду на день. Найчастішими побічними реакціями при застосуванні препарату Резолор^® у дозі 2 мг на день були головний біль (17,8 %) і небажані реакції з боку травного тракту (біль у животі (13,7 %), нудота (13,7 %), діарея (12,0 %)). Небажані реакції розвивались переважно на початку лікування і зазвичай зникали через декілька днів, не потребуючи відміни лікування. Інші побічні реакції спостерігались епізодично. Більшість небажаних реакцій були слабкими або середньої тяжкості.

У разі застосування рекомендованої дози прукалоприду 2 мг у ході клінічних досліджень спостерігались нижчезазначені побічні реакції, частота яких визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100,

З боку метаболізму:

часто–зниження апетиту.

З боку центральної нервової системи:

дуже часто –головний біль;

часто – запаморочення;

нечасто– тремор.

З боку серцево-судинної системи:

нечасто– відчуття серцебиття.

З боку шлунково-кишкового тракту:

дуже часто –нудота, діарея, біль у животі;

часто –блювання, диспепсія, метеоризм, патологічні кишкові шуми;

нечасто – ректальна кровотеча.

З боку сечовидільної системи:

нечасто – полакіурія.

Загальні порушення:

часто– слабкість;

нечасто– гарячка, нездужання.

Опис окремих побічних реакцій

Після першого дня застосування найчастіші побічні реакції, про які повідомлялося, мали приблизно однакову частоту (з різницею не більше 1 %) у групі Резолору^® та групі плацебо, за винятком нудоти та діареї, які виникали частіше у групі пацієнтів, які застосовували Резолор^®, але були менш вираженими (різниця у частоті між групою Резолору^® та плацебо становила 1,3 % та 3,4 % відповідно).

Відчуття серцебиття спостерігалося у 0,7 % пацієнтів, які приймали плацебо, 0,9 % пацієнтів, які приймали 1 мг прукалоприду, 0,9 % пацієнтів, які приймали 2 мг прукалоприду, та 1,9 % пацієнтів, які приймали 4 мг прукалоприду. Більшість пацієнтів продовжували застосовувати прукалоприд. Як і при появі будь-якого іншого симптому, пацієнтам слід звертати увагу лікаря на появу відчуття серцебиття.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в сухому місці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 таблеток у блістері, по 4 блістери у картонній упаковці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Янссен-Сілаг С.п.А./

Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.