Инсиво

Код ATХ: 
J05AE11
Регистрационный номер: 
UA/13519/01/01
Срок действия регистрационного удостоверения: 
18.03.2014 до 18.03.2019
Название на английском: 
INCIVO

Склад

діюча речовина: telaprevir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить телапревіру 375,0 мг.

допоміжні речовини: гіпромелози ацетату сукцинат, натрію лаурилсульфат, кальцію гідрофосфат, целюлоза мікрокристалічна,   кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий,  поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: від світло-жовтого до жовтого кольору з коричневим відтінком капсулоподібні таблетки з гравіруванням «Т375» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Антивірусні засоби прямої дії – інгібітори протеаз.

Код ATХ J05AE11.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Інсиво попереджує реплікацію вірусу гепатиту С (ВГС) шляхом пригнічення активності протеази NS3-4А вірусу гепатиту С.

Активність телапревіру проти ВГС (дослідження in vitro). При застосуванні методу біологічної оцінки реплікону ВГС підтипу 1b значення концентрації напівмаксимального пригнічення (IC50) по відношенню до ВГС дикого типу склало 0,354 мкМ, що було співставним зі значенням IC50 по відношенню до вірусу підтипу 1a, яке склало 0,28 мкМ.

Резистентність. Варіанти ВГС, асоційовані з відсутністю вірусологічної відповіді на терапію або виникненням рецидиву, були виявлені методом біологічної оцінки реплікону – сайт-спрямованого мутагенезу. Варіанти V36A/M, T54A/S, R155K/T і A156S забезпечували in vitro менший рівень резистентності до телапревіру (3-25 кратне збільшення IC50 телапревіру), а варіанти A156V/T і V36M + R155K були асоційовані з більш високим рівнем резистентності до телапревіру (> 25-кратне збільшення IC50 телапревіру). Варіанти реплікону, створені з використанням послідовностей, одержаних із  матеріалу пацієнта, продемонстрували подібні результати.

In vitro здатність до реплікації телапревір-резистентних варіантів була меншою, ніж здатність до реплікації таких варіантів при аналізі вірусу дикого типу.

Перехресна резистентність. Резистентні до телапревіру варіанти були проаналізовані на предмет перехресної резистентності до типових представників класу інгібіторів протеази в системі реплікону ВГС. Реплікони з одиничними заміщеннями у позиції 155 або 156 і подвійними варіантами із заміщеннями в залишках 36 і 155 продемонстрували перехресну резистентність до всіх використаних в експерименті інгібіторів протеаз з широким діапазоном чутливості. Всі вивчені резистентні до телапревіру варіанти залишалися повністю чутливими до інтерферону-альфа, рибавірину та нуклеозидних і ненуклеозидних інгібіторів полімерази ВГС в системі реплікону. Відсутні клінічні дані щодо повторної терапії пацієнтів, у яких відзначалася неефективність терапії на основі інгібітора протеази NS3-4A ВГС, такого як телапревір, на даний момент немає клінічних даних щодо доцільності проведення повторного курсу терапії телапревіром.

Фармакокінетика.

При вивченні фармакокінетики було доведено, що концентрація телапревіру була вища при одночасному застосуванні з пегінтерфероном альфа та рибавірином, ніж при застосуванні телапревіру окремо. Концентрації телапревіру були однакові як при застосуванні з пегінтерфероном альфа-2а і рибавірином, так і при застосуванні з пегінтерфероном альфа-2 b і рибавірином.

Всмоктування. Телапревір при пероральному прийомі, найімовірніше, всмоктується в тонкому кишечнику. Максимальна концентрація в плазмі після одноразового застосування досягається через 4-5 годин. Дослідження in vitro на людських клітинах Caco-2 показали, що телапревір є субстратом P-глікопротеїну (Р-гп).

Концентрація телапревіру в сироватці крові була однаковою незалежно від режиму дозування (добова доза 2 250 мг призначалася по 750 мг через кожні 8 годин чи 1 125 мг двічі на день).

Концентрація телапревіру збільшується на 20 % при одночасному прийомі з висококалорійною їжею з високим вмістом жирів (56 г жирів, 928 ккал) порівняно з такою при прийомі препарату з їжею нормальної калорійності (21 г жирів, 561 ккал). Площа під кривою «концентрація-час» (AUC) знижувалася на 73 % при прийомі натще, на 26 % – при прийомі з низькокалорійною їжею з високим вмістом білків (9 г жирів, 260 ккал) та на 39 % при прийомі з низькокалорійною їжею з низьким вмістом жирів (3,6 г жирів, 249 ккал). Таким чином, телапревір слід приймати з їжею.

Розподіл. Телапревір приблизно на 59-76 % зв’язується з білками плазми крові. Зв’язування відбувається в основному з альфа-1 кислим глікопротеїном та альбуміном. Після прийому всередину уявний об’єм розподілу становить 252 л з індивідуальною варіабельністю 72,2 %.

Біотрансформація. Телапревір інтенсивно метаболізується в печінці шляхом гідролізу, окислення та відновлення. Численні метаболіти виявлялися в калі, плазмі та сечі. При повторному прийомі всередину основними метаболітами телапревіру вважаються R - діастереомер телапревіру, який у 30 разів менш активний порівняно з телапревіром, піразинова кислота і відновлений за О±-кетоамідним зв'язком неактивний метаболіт телапревіру.

CYP3A4 частково відповідає за метаболізм телапревіру. Інші ферменти, такі як альдо-кеторедуктази та інші протеолітичні ферменти, також беруть участь у метаболізмі. Дослідження з використанням рекомбінантних людських ферментних систем CYP показали, що телапревір пригнічує CYP3A4,  залежність пригнічення  CYP3A4 від часу та концентрації спостерігали в мікросомах печінки людини. Немає підтвердження пригнічення телапревіром ізоферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP2E1 in vitro. На підставі результатів дослідження взаємодії лікарських засобів (есциталопрам, золпідем, етинілестрадіол), індукція ферментів метаболізму телапревіром не може бути виключена.

Дослідження in vitro показали, що телапревір не є інгібітором UGT1A9 або UGT2B7. Дослідження з рекомбінантною UGT1A3 припускають, що телапревір може пригнічувати активність цього ферменту. Клінічне значення цього незрозуміле, так як призначення телапревіру з одноразовою дозою бупренорфіну (частковий субстрат UGT1A3) здоровим дорослим добровольцям не призводило до збільшення концентрації бупренорфіну в плазмі крові. Пригнічення активності алкогольдегідрогенази телапревіром in vitro не спостерігалося, однак достатньо високі концентрації для виключення можливості кишкового пригнічення не досліджувалися.

В гепатоцитах людини іn vitro телапревір пригнічував ферменти CYP, активність яких регулюється за допомогою CAR, PXR та Аh ядерних рецепторів. Клінічні дослідження взаємодії лікарських засобів з субстратами CYP2B6, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C19 та UGT1A1, UGT2B7 та UGT1A3 не вказують на клінічне значення цього пригнічення. Для інших ферментів і транспортерів (наприклад, CYP1A1, CYP1A2, BCRP, OATPs), що регулюються тими ж ядерними рецепторами, потенційне клінічне значення невідоме.

Транспортери. Дослідження in vitro показали, що телапревір пригнічує активність транспортних поліпептидів ОАТР1В1 та ОАТР2В1.

Не спостерігалося пригнічення транспортера органічного катіона OCT2 телапревіром in vitro.

Телапревір є слабким інгібітором in vitro білків-транспортерів сімейства MATE – MATE1 і MATE2-K з IC50 – 28,3мкM і 32,5мкM, відповідно. Клінічне значення цього явища на даний час невідоме.

Виведення. Після введення одноразової дози 750 мг 14C-міченого телапревіру у здорових добровольців 90 % від загальної радіоактивності виявлялося протягом 96 годин у калі, сечі і в повітрі, що видихається. Середнє значення введеної радіоактивної дози, визначеної у калі, становить приблизно 82 %, 9 % у видихуваному повітрі та 1 % у сечі.

Співвідношення незміненого 14C-міченого телапревіру та VRT-127394 в радіоактивності, що виявлена в калі, складає 31,8 % і 18,7 % відповідно.

Після перорального прийому, загальний кліренс становить 32,4 л/год з індивідуальною мінливістю 27,2 %. Середній період напіввиведення після одноразового прийому внутрішньо 750 мг телапревіру зазвичай коливався від 4,0 до 4,7 годин. У стані рівноважних концентрацій період напіввиведення становить 9-11 годин.

Після однократного прийому всередину доз від 375 мг до 1875 мг під час їди, концентрація телапревіру збільшується більше ніж пропорційно, що може бути пов’язано з насиченням метаболічних шляхів або ефлюксних транспортних білків.

Особливі групи пацієнтів.

Діти

Немає даних щодо застосування Інсиво дітям.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Фармакокінетику телапревіру вивчали у ВГС-негативних добровольців з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв) після прийому разової дози 750 мг. Середні значення максимальної концентрації (Сmax) і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) телапревіру були вище на 10 % і 21 % відповідно, в порівнянні з цими ж показниками у здорових добровольців. Також див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Пацієнти з порушенням функції печінки. Телапревір в основному метаболізується в печінці. Рівноважна концентрація телапревіру зменшується на 15 % у хворих з легкими порушеннями функції печінки (клас А, 5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. Рівноважна концентрація телапревіру зменшується на 46 % у хворих з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (клас В, 7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) порівняно зі здоровими добровольцями. Також див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Особливості застосування».

Вплив статі. Корекція дози в залежності від статі пацієнта не потрібна.

Расова належність. Дані фармакокінетичного аналізу показали, що раса не впливає на концентрацію телапревіру.

Пацієнти літнього віку. В даний час доступні обмежені дані щодо ефективності та безпечності застосування телапревіру у хворих старше 65 років та немає даних щодо застосування у хворих старше 70 років.

Клінічні характеристики

Показання

Інсиво застосовують у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином для лікування хронічного гепатиту С генотипу 1 у дорослих пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки (включаючи цироз): які не отримували лікування, або у пацієнтів, які раніше отримували лікування інтерфероном альфа (пегільованим або непегільованим) самостійно або в комбінації з рибавірином, включаючи таких, хто мав рецидиви, часткову відповідь на терапію або відсутність відповіді.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Протипоказане одночасне застосування телапревіру з активними речовинами, кліренс яких дуже залежить від активності CYP3A та підвищення концентрації яких у плазмі крові пов’язано з серйозними та/або загрозливими для життя явищами (тобто тими, що мають вузький терапевтичний діапазон). До таких активних речовин належать альфузозин, аміодарон, бепридил, хінідин, астемізол, терфенадин, цизаприд, пімозид, похідні алкалоїдів (дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін), ловастатин, симвастатин, аторвастатин, силденафіл і тадалафіл (тільки при застосуванні для лікування легеневої артеріальної гіпертензії), кветіапін, а також пероральний мідазолам або триазолам, антиаритмічні засоби Іа або ІІІ класів, за винятком внутрішньовенного лідокаїну.

Телапревір не рекомендовано застосовувати одночасно з активними речовинами, які є сильними індукторами CYP3A, такими як рифампіцин, звіробій (Hypericum perforatum), карбамазепін, фенітоїн та фенобарбітал, оскільки це може призвести до втрати ефективності телапревіру.

Оскільки Інсиво показаний для одночасного застосування з пегінтерфероном альфа та рибавірином, повний список препаратів, які не можна застосовувати з телапревіром, слід дивитися в інструкції для медичного застосування препаратів пегінтерферону альфа та рибавірину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Телапревір є субстратом Р-глікопротеїну (Р-гп) та метаболізується в печінці за допомогою ферменту CYP3A. Інші ферменти також беруть участь у метаболізмі Інсиво. Всі лікарські засоби, які індукують  CYP3A  та/або Р-гп, можуть знижувати концентрацію телапревіру в плазмі крові. Перепарати, які пригнічують CYP3A та/або Р-гп, можуть підвищити концентрацію телапревіру.

Призначення Інсиво може підсилювати системну дію лікарських засобів, що є субстратами CYP3A або Р-гп, що може посилювати або подовжувати терапевтичний ефект та побічні реакції останніх. За результатами клінічних досліджень взаємодій телапревіру з іншими лікарськими засобами (есциталопрам, золпідем, етинілестрадіол) встановлено, що індукція ферментів метаболізму телапревіром не може бути виключена.

Телапревір пригнічує транспортні поліпептиди органічних аніонів (ОАТР) ОАТР1В1 та ОАТР2В1. Слід з обережністю призначати Інсиво одночасно з лікарськими засобами, які метаболізуються за участі ОАТР, такими як флувастатин, правастатин, розувастатин, пітавастатин, бозентан та репаглінід (див. Таблицю 1). Одночасне призначення симвастатину з Інсиво протипоказане.

На підставі досліджень in vitro, телапревір може збільшувати концентрацію в плазмі тих лікарських засобів, виведення яких залежить від білків-транспортерів (MATE)-1 і MATE2-K.

Взаємодія лікарських засобів вивчалася тільки у дорослих хворих.

Комбінації, застосування яких протипоказане.

Протипоказане одночасне застосування телапревіру з активними речовинами, кліренс яких переважно залежить від активності CYP3A та підвищення концентрації яких у плазмі крові пов’язане з серйозними та/або загрозливими для життя станами, такими як серцева аритмія (аміодарон, астемізол, бепридил, цизаприд, пімозид, хінідин, терфенадин), спазм периферичних судин або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін), міопатія, включаючи рабдоміоліз (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), подовження або посилення седативної дії або пригнічення дихання (кветіапін, пероральні мідазолам або триазолам), зниження артеріального тиску та серцева аритмія (альфузозин і силденафіл, що застосовується для лікування легеневої гіпертензії).

Інсиво не можна призначати з антиаритмічними засобами Іа та ІІІ класів, за винятком лідокаїну внутрішньовенного застосування.

Інсиво слід призначати з обережністю одночасно з антиаритмічними засобами Іс класу пропафеноном та флекаїнідом. У такому випадку необхідно проводити ретельне спостереження за клінічним станом хворого, включаючи контроль ЕКГ.

Рифампіцин.

Рифампіцин знижує AUC телапревіру в плазмі приблизно на 92 %, тому Інсиво не слід призначати одночасно з рифампіцином.

Препарати звіробою.

Плазмові концентрації телапревіру можуть знижуватися при одночасному застосуванні з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum). Препарати звіробою не слід призначати з Інсиво.

Карбамазепін, фенітоїн та фенобарбітал.

Одночасне застосування з індукторами CYP3A може призвести до зниження ефективності телапревіру, тому одночасне застосування Інсиво та таких сильних індукторів як карбамазепін, фенітоїн та фенобарбітал протипоказане.

Індуктори CYP3A слабкої та помірної сили.

Слід уникати одночасного застосування комбінованої терапії Інсиво з індукторами CYP3A слабкої та помірної сили, особливо пацієнтам, які не мали клінічної відповіді на попереднє лікування (частково відповіли або зовсім не відповіли на лікування пегінтерфероном альфа/рибавірином), за винятком випадків, коли надаються конкретні рекомендації щодо дозування (див. Таблицю 1).

Інші комбінації.

У Таблиці 1 наведено рекомендації з дозування препаратів, які взаємодіють з телапревіром. Ці рекомендації ґрунтуються на дослідженнях взаємодії лікарських засобів (відмічені *) або на прогнозуванні взаємодії з урахуванням  очікуваного ступеня  взаємодії та можливості серйозних побічних реакцій або втрати ефективності.

Напрямок змін (↑ = збільшення, ↓ = зменшення, ↔ = без змін) для кожного фармакокінетичного параметру базується на 90 % довірчому інтервалі середнього геометричного співвідношення, що знаходиться вище, нижче чи в межах інтервалу 80-125 % від вихідного значення (в межах (↔), нижче (↓), вище (↑)).

[[:table:]]

Особливості застосування

Тяжкі висипання.

Пацієнтів потрібно проінформувати про ризик тяжких висипань та необхідність негайної консультації у разі їх появи або загострення існуючих висипань. Необхідно проводити спостереження за станом висипань до їх повного зникнення. Слід застосовувати з обережністю препарати, побічними реакціями яких також є шкірні висипання.

Випадки появи висипання частіше спостерігалися у пацієнтів, що приймали Інсиво з пегінтерфероном альфа та рибавірином, ніж у пацієнтів, які отримували лікування тільки пегінтерфероном альфа та рибавірином.

У ході плацебо контрольованих дослідження 2 та 3 фази, у 0,4 % пацієнтів виникали тяжкі випадки шкірних реакцій, включаючи  медикаментозне виcипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS). У менше ніж 0,1 % пацієнтів під час комбінованої терапії Інсиво виникав cиндром Стівенса-Джонсона. Всі висипання зникали після припинення прийому препарату.

Еозинофілія та системні симптоми (DRESS), супроводжувались однією або декількома ознаками, такими як лихоманка, лімфаденопатія, набряк обличча, ураження внутрішніх органів (печінка, нирки, легені). Такая реакція може з’явитися в будь-який час після прийому Інсиво, хоча в більшості випадків вона виникала на 6-10 тижні лікування.

Пацієнта слід попередити, про ризик серйозних висипань та про необхідність негайно звернутися до лікаря при виникненні нового висипання або погіршенні вже існуючого. При будь-якому випадку висипання, за ним слід спостерігати на предмет його прогресування і до повного його зникнення. Висип може спостерігатись упродовж декількох тижнів. Під час застосування комбінованого лікування Інсиво слід з обережністю використовувати інші лікарські засоби, що можуть викликати серйозні реакції шкіри. У разі виникнення серйозної шкірної реакції слід припинити застосування інших лікарських засобів, що могли спричинити виникнення ціх реакцій.

Рекомендації з моніторингу шкірних реакцій та припинення терапії Інсиво, рибавірином та пегінтерфероном альфа наведені в Таблиці 2:

[[:table:]]

Після переривання прийому Інсиво у зв’язку з появою шкірних реакцій поновлювати його прийом не можна. Див. також інструкції для медичного застосування пегінтерферону альфа та рибавірину щодо розвитку тяжких шкірних реакцій, асоційованих з прийомом цих препаратів.

Анемія.

Оскільки під час комбінованої терапії теларпевіром можлива анемія, контроль за рівнем гемоглобіну потрібно проводити регулярно.

Див. рекомендації щодо зміни дозування рибавірину для пацієнтів з анемією в інструкції для медичного застосування. Якщо лікування рибавірином відмінили через розвиток анемії, прийом Інсиво теж слід припинити. Якщо через анемію відмінили Інсиво, пацієнти можуть продовжувати приймати пегінтерферон альфа та рибавірин. Рибавірин можна призначити знову, керуючись рекомендаціями зі зміни дозування для рибавірину. Не можна зменшувати дозу Інсиво та відновлювати лікування препаратом після його відміни.

Кращим способом коригування анемії, що виникає на фоні лікування, є зниження дози рибавірину. Інформацію відносно зниження дози рибавірину та/або припинення прийому рибавірину див. в Інструкції для медичного застосування рибавірину.

Вимоги до контрацепції.

Оскільки Інсиво слід приймати у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином, необхідно керуватися протипоказаннями та особливостями застосування цих лікарських засобів при проведенні комбінованої терапії.

Тяжкі тератогенні та/або ембріогенні явища спостерігалися у всіх видів тварин, які піддавалися впливу рибавірину, тому слід дотримуватися виняткових заходів контрацепції для запобіганні вагітності як жінкам-пацієнткам, так і  жінкам, чиї партнери отримують таке лікування.

Пацієнти репродуктивного віку та їх партнери повинні застосовувати два ефективних методи контрацепції під час лікування Інсиво та керуватися рекомендаціями стосовно контрацепції, описаними в інструкції для медичного застосування рибавірину, та наведеними нижче.

Гормональні контрацептиви можна застосовувати, але вони не дають надійного захисту від небажаної вагітності під час лікування Інсиво та протягом 2 місяців після припинення лікування. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати 2 інші ефективні методи негормональної контрацепції. Через 2 місяці після закінчення лікування Інсиво гормональні контрацептиви можна застосовувати знову як один з двох необхідних ефективних методів контрацепції.

Серце та судини.

Інсиво слід застосовувати з обережністю в комбінації з антиаритмічними засобами класу Ic пропафеноном і флекаїнідом. Особлива увага рекомендується при призначенні Інсиво одночасно з лікарськими засобами, які призводять до пролонгації інтервалу QT та є CYP3A субстратами (еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, позаконазол, вориконазол, кетоконазол, такролімус, сальметерол). Слід уникати одночасного призначення Інсиво та домперидону. Інсиво може підвищувати концентрацію таких препаратів у плазмі крові, що може призвести до збільшення ризику появи асоційованих побічних ефектів з боку серцево-судинної системи. У випадку, якщо одночасне призначення вищезазначених лікарських засобів та Інсиво є вкрай необхідним, слід проводити ретельне спостереження за клінічним станом хворого, включаючи контроль ЕКГ.

Інсиво не слід застосовувати у пацієнтів з вродженою пролонгацією інтервалу QT або раптовою смертю у сімейному анамнезі. Якщо лікування таким пацієнтам необхідне, слід проводити ретельне спостереження за клінічним станом хворого, включаючи контроль ЕКГ.

Інсиво необхідно застосовувати з обережністю у пацієнтів з:

· набутою пролонгацією інтервалу QT в анамнезі;

· клінічно значущою брадикардією (ЧСС

· серцевою недостатністю зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка в анамнезі;

· необхідністю прийому лікарських засобів, що можуть подовжувати інтервал QT, але метаболізм яких в основному не залежить від CYP3F4 (таких як, метадон).

За такими пацієнтами слід ретельно наглядати та регулярно проводити ЕКГ-обстеження. Потрібно слідкувати за електролітним балансом (гіпокаліємія, гіпомагніємія та гіпокальціємія) та коригувати його у разі необхідності до початку та під час лікування Інсиво.

Пацієнти з прогресуючим захворюванням печінки.

Гіпоальбумінемія та зниження кількості тромбоцитів є передвісниками серйозних ускладнень захворювань печінки, а також інтерферонвмісних схем лікування (напр., декомпенсації печінки, серйозних бактеріальних інфекцій). У таких пацієнтів при використанні Інсиво із пегінтерфероном та рибавірином спостерігалася висока частота виникнення анемії. Не рекомендується застосовувати Інсиво у комбінації з пегінтерфероном та рибавірином у пацієнтів із кількістю тромбоцитів 3 та/або рівнем альбуміну

Лабораторні показники.

Слід визначати рівні РНК ВГС на 4 та 12 тижнях лікування, а також за клінічними показаннями (див. рекомендації щодо припинення лікування Інсиво). Лабораторну оцінку (загальний аналіз крові з лейкоцитарною формулою, рівень електролітів,  креатинін сироватки крові, печінкові проби, тиреотропний гормон, сечова кислота) слід проводити у всіх пацієнтів до початку комбінованого лікування Інсиво. Рекомендовані вихідні значення лабораторних показників для початку комбінованого лікування Інсиво:

-           гемоглобін: ≥ 12 г/дл (жінки); ≥ 13 г/дл (чоловіки);

-           кількість тромбоцитів: ≥ 90 000/мм3

-           абсолютна кількість нейтрофілів: ≥ 1500/мм3

-           адекватно контрольована функція щитовидної залози

-           розрахунковий кліренс креатиніну: ≥ 50 мл/хв.

-           рівень калію: ≥ 3,5 ммоль/л

-          рівень альбуміну > 3,3 г/дл

Гематологічну оцінку, включаючи аналіз лейкоцитарної формули, слід проводити на 2, 4, 8 і 12 тижнях комбінованої терапії, і далі за клінічними показаннями.

Біохімічний аналіз крові (рівень електролітів, креатинін сироватки крові, печінкові проби, тиреотропний гормон, сечова кислота, білірубін) слід проводити з такою ж частотою, як і гематологічну оцінку або за клінічними показаннями.

Застосування Інсиво у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Клінічні дослідження ІІІ фази проводили із застосуванням комбінації Інсиво з пегінтерфероном альфа-2а та рибавірином. Немає даних щодо застосування Інсиво у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b пацієнтам, які раніше отримували лікування; дані щодо застосування пацієнтам, які ніколи не отримували лікування, обмежені. У нелікованих пацієнтів при проведенні терапії пегінтерфероном альфа-2а/рибавірин чи пегінтерфероном альфа-2b/рибавірин в комбінації з Інсиво у відкритому дослідженні, була відмічена співставна частота розвитку стійкої вірусологічної відповіді. Однак у пацієнтів, які отримували пегінтерферон альфа-2b частіше спостерігалося збільшення вірусного навантаження, вони рідше задовольняли критеріям скорочення загальної тривалості лікування.

Загальні особливості.

Лікарський засіб Інсиво не можна застосовувати в якості монотерапії, препарат  застосовують лише у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином. Перед початком терапії Інсиво слід ознайомитися з інструкціями для медичного застосування препаратів пегінтерферон альфа та рибавірин.

Немає клінічних даних щодо повторного призначення терапії пацієнтам, які не відповіли на терапію інгібіторами протеази NS3-4A ВГС (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти з недостатньою вірусологічною відповіддю.

Необхідно припинити лікування пацієнтів, які мають неадекватну вірусологічну відповідь. Застосування Інсиво для лікування інших генотипів ВГС.

Немає достатніх клінічних даних щодо лікування пацієнтів з іншими генотипами ВГС, крім генотипу 1. Тому застосування Інсиво пацієнтам з іншим, ніж генотип 1, генотипом ВГС не рекомендується.

Застосування пацієнтам з нирковою недостатністю.

Безпека та ефективність лікування не оцінювалися у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня (КК Лабораторні показники). Пацієнтам із кліренсом креатиніну

Застосування пацієнтам з печінковою недостатністю.

Немає досвіду застосування Інсиво пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С, ≥ 10 балів за шкалою Чайлд-П’ю) або декомпенсованим захворюванням печінки  (асцит, портальна гіпертензивна кровотеча, енцефалопатія та/або жовтяниця, за виключенням синдрому Жильбера), тому його застосування таким пацієнтам не рекомендується.

Застосування Інсиво пацієнтам з печінковою недостатністю середньої тяжкості (клас В, 7-9 балів за шкалою Чайлд-П’ю) також не вивчалося, рекомендовані дози препарату Інсиво таким хворим не встановлені. Тому застосування Інсиво пацієнтам з печінковою недостатністю середньої тяжкості не рекомендується. 

Застосування пацієнтам з пересадкою органів.

Немає клінічних даних про застосування Інсиво у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином перед трансплантацією печінки чи інших органів, в пери- чи посттрансплантаційному періоді.

Пацієнти з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ.

Взаємодії між телапревіром та антиретровірусними препаратами є частим явищем, рекомендації щодо взаємодії див. в таблиці  1 (Рекомендації щодо дозування лікарських засобів, що проявляють взаємодію з Інсиво), а також у розділі «Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій». Вісх рекомендацій слід ретельно дотримуватися.

Серед режимів ВІЛ, які можуть використовуватися (не обмежуючись тими, що наведені нижче) мають бути враховані наступні:

- Атазанавір/ритонавір: взаємодія може викликати підвищення непрямих рівняв білірубіну

- Ефавіренц: доза телапревіру має бути збільшена до 1125 мг три рази на день (кожні 8 годин).

Пацієнти з ко-інфекцією ВГС та ВГВ (вірус гепатиту В).

Немає даних щодо застосування Інсиво пацієнтам з ко-інфекцією ВГС та ВГВ.

Застосування дітям.

Інсиво не рекомендується застосовувати дітям оскільки його безпечність та ефективність у дітей не встановлені.

Захворювання щитовидної залози.

Під час комбінованого лікування Інсиво можливе підвищення рівнів тиреотропного гормону (ТТГ), що може вказувати на погіршення або рецидив гіпотироїдизму, або на його появу. Рекомендовано визначати рівні ТТГ перед початком та протягом курсу лікування Інсиво у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином і застосовувати відповідне лікування, включаючи гормонозамісну терапію, для пацієнтів з гіпотироїдизмом в анамнезі (див. підрозділ «Лабораторні показники»).

Важлива інформація про деякі допоміжні речовини Інсиво.

Кожна таблетка Інсиво містить 2,3 мг натрію, що необхідно брати до уваги пацієнтам, які отримують дієту з контрольованим вмістом натрію.

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Будь-які дані щодо застосування телапревіру вагітним відсутні. Інсиво не рекомендовано застосовувати під час вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не користуються протизаплідними засобами.

Для запобігання небажаній вагітності при лікуванні Інсиво в комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином пацієнтам та їх партнерам слід використовувати два ефективних методи контрацепції. Після закінчення лікування Інсиво слід керуватися рекомендаціями з контрацепції, описаними в інструкції для медичного застосування рибавірину, та наведеними нижче.

Гормональні контрацептиви можна застосовувати, але вони не дають надійного захисту під час лікування Інсиво та протягом двох місяців після його припинення. Тому пацієнткам-жінкам репродуктивного віку слід застосовувати 2 інші ефективні негормональні засоби контрацепції. Через два місяці після закінчення терапії телапревіром гормональні контрацептиви знову можна застосовувати як один з двох необхідних ефективних засобів контрацепції.

Відсутні дані щодо проникнення телапревіру в грудне молоко. Проте з огляду на можливу появу побічних реакцій у дітей на грудному вигодовуванні при комбінованому лікуванні телапревіром, пегінтерфероном альфа та рибавірином, грудне вигодовування слід припинити до початку терапії. Див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Прийом телапревіру не впливав на фертильність у щурів.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Інсиво не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з іншими механізмами. Досліджень впливу телапревіру на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами не проводилося. Однак при оцінці можливості керування автомобілем та роботи з іншими механізмами слід враховувати, що при лікуванні Інсиво повідомлялося про випадки непритомності та ретинопатії. Див. також інструкції з медичного застосування пегінтерферону альфа та рибавірину. 

Спосіб застосування та дози

Лікування Інсивонеобхідно проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування хронічного гепатиту С.

Інсиво приймають по 1 125 мг (три таблетки по 375 мг) двічі на добу або по 750 мг (дві таблетки по 375 мг) кожні 8 годин під час їди. Загальна добова доза становить 6 таблеток (2 250 мг). Прийом Інсиво натще або з порушенням інтервалу дозування може призвести до зниження концентрації препарату в плазмі крові та зниження його терапевтичного ефекту.

Таблетки необхідно ковтати цілими (не подрібнювати, не розчиняти у воді, не розжовувати).

Інсиво слід призначати разом з рибавірином та пегінтерфероном альфа-2а або пегінтерфероном альфа-2b. Стосовно критеріїв вибору пегінтерферону альфа-2а чи -2b див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості». Щодо дозування пегінтерферону альфа та рибавірину див. інструкцію для медичного застосування цих препаратів.

Тривалість лікування.

Пацієнти, які не отримували лікування та пацієнти з рецидивом після попереднього лікування.

Лікування Інсиво слід розпочинати разом з пегінтерфероном альфа та рибавірином. Дану комбінацію слід застосовувати протягом перших 12 тижнів терапії (див. Схему 1).

- Пацієнти, в яких не виявлено РНК вірусу гепатиту С (РНК ВГС) на 4 та 12 тижні лікування Інсиво повинні продовжувати лікування протягом додаткових 12 тижнів тільки пегінтерфероном альфа та рибавірином. Загальна тривалість лікування при цьому складає 24 тижні.

- Пацієнти, в яких виявлено РНК ВГС на 4 або 12 тижні лікування Інсиво повинні продовжувати лікування протягом додаткових 36 тижнів тільки пегінтерфероном альфа та рибавірином. Загальна тривалість лікування при цьому складає 48 тижнів.

-  Для всіх пацієнтів з цирозом печінки, незалежно від виявлення РНК ВГС на 4 або 12 тижні лікування Інсиво, рекомендовано продовжувати терапію тільки пегінтерфероном альфа і рибавірином протягом додаткових 36 тижнів (загальна тривалість лікування – 48  тижнів).

Схема 1. Тривалість лікування пацієнтів, що раніше не отримували противірусну терапію та пацієнтів з рецидивом після попереднього лікування.

[[:table:]]

Рівні РНК ВГС потрібно контролювати на 4 і 12 тижнях для визначення тривалості лікування. Рекомендації щодо припинення лікування комбінацією Інсиво, пегінтерферон альфа та рибавірин наведені у Таблиці 1.

Пацієнти, які раніше раніше отримували лікування з частковою відповіддю на терапію або відсутністю відповіді.

Терапію Інсиво слід розпочинати разом з пегінтерфероном альфа та рибавірином і проводити протягом 12 тижнів, після чого лікування продовжують тільки пегінтерфероном альфа та рибавірином до загальної тривалості лікування 48 тижнів (див. Схему 2).

Схема 2. Тривалість лікування пацієнтів, які раніше раніше отримували лікування з частковою відповіддю на терапію або відсутністю відповіді.

[[:table:]]

Рівні РНК ВГС потрібно контролювати на 4 і 12 тижнях для визначення тривалості лікування. Рекомендації щодо припинення лікування комбінацією Інсиво, пегінтерферон альфа та рибавірин наведені у Таблиці 3.

Усі пацієнти.

У період лікування телапревіром у пацієнтів слід визначати рівень рибонуклеїнової кислоти вірусу гепатиту С (РНК ВГС) на 4 та 12 тижні лікування. Рекомендується  припинити лікування пацієнтів, у яких на 4 тижні або 12 тижні рівень РНК ВГС > 1000 МО/мл (див. Таблицю 3).

[[:table:]]

а лікування комбінацією Інсиво, пегінтерферону альфа та рибавірину. Ці рекомендації не застосовуються у випадку проведення попереднього лікування із застосуванням пегінтерферону та рибавірину перед початком терапії Інсиво.

У пацієнтів з відсутністю відповіді на противірусну терапію в анамнезі слід  розглянути необхідність проведення додаткових тестів на РНК ВГС. У тому випадку, якщо рівень РНК ВГС перевищує 1000 МО/мл лікування комбінацією Інсиво, пегінтерферон альфа та рибавірин слід припинити.

Пацієнтам, що отримали повний 48-тижневий курс лікування комбінацією Інсиво, пегінтерферон альфа та рибавірин, слід припинити подальшу терапію препаратами пегінтерферон альфа та рибавірин у випадку, якщо РНК ВГС була виявлена на 24 чи 36 тижні лікування.

Препарат Інсиво слід застосовувати в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином, інакше лікування буде неефективним. Дозу препарата Інсиво не можна знижувати, оскільки це може підвищити ризик відсутності ефекту лікування.

Лікування Інсиво, яке було перервано через побічні реакції або через недостатню вірусологічну відповідь поновленню не підлягає.

Зміну дозування, переривання, скорочення або відновлення лікування пегінтерфероном альфа та рибавірином слід проводити згідно з інструкцією для медичного застосування цих лікарських засобів.

При прийомі Інсиво двічі на день, у випадку, якщо з моменту пропущеного прийому препарату пройшло менше 6 годин з часу прийому за розкладом, необхідно прийняти пропущену дозу Інсиво з іжею якнайшвидше. Якщо від запланованого часу прийому пройшло більше 6 годин, пропущену дозу приймати не слід, необхідно прийняти наступну дозу за звичайним розкладом.

При прийомі Інсиво через кожні 8 годин, у разі, якщо з моменту пропущеного прийому Інсиво пройшло менше 4 годин від часу прийому за розкладом, необхідно прийняти пропущену дозу Інсиво з їжею якнайшвидше. Якщо від запланованого часу прийому пройшло більше 4 годин, пропущену дозу приймати не слід, необхідно прийняти наступну дозу за звичайним розкладом.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Немає клінічних даних про застосування Інсиво пацієнтам з вірусним гепатитом С та з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну (КК) ≤ 50 мл/хв)  в анамнезі. У ВГС-негативних пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю клінічно значущих змін концентрації телапревіру в крові не спостерігалося. Таким чином, корекція дозування Інсиво для пацієнтів з вірусним гепатитом С та нирковою недостатністю не потрібна.

Клінічні дані щодо застосування Інсиво у пацієнтів на гемодіалізі відсутні.

Застосування рибавірину протипоказане у пацієнтів з кліренсом креатиніну ≤ 50 мл/хв (див. інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Застосування телапревіру пацієнтам з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас В або С, ≥ 7 балів за шкалою Чайлд-П’ю), або з декомпенсованим захворюванням печінки (асцит, портальна гіпертензивна кровотеча, енцефалопатія та/або жовтяниця, за виключенням синдрому Жильбера (див. розділ «Особливості застосування»)) не рекомендоване. При застосуванні пацієнтам з гепатитом С та легкою печінковою недостатністю (клас А, 5-6 балів за шкалою Чайлд-П’ю) в анамнезі корекція дози Інсиво не потрібна.

Пацієнти з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ-1.

Пацієнтів, які одночасно інфіковані ВГС/ВІЛ-1, слід розглядати як моно інфікованих пацієнтів з ВІЛ. Взаємодія з іншими лікарськими засобами має бути ретельно врахована (див. розділи «особливості застосування» та «Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти на основі лікування ефавіренцом, повинні отримувати Інсиво по 1125 мг кожні 8 годин.

Пацієнти літнього віку. На сьогодні недостатньо даних про ефективність та безпечність застосування телапревіру хворим віком від 65 років.

Діти

Немає жодних даних  щодо безпеки та ефективності застосування Інсиво дітям.

Передозування

При прийомі телапревіру в дозі 1 875 мг через кожні 8 годин протягом 4 днів спостерігалося підвищення частоти наступних побічних реакцій: нудота, головний біль, діарея, зниження апетиту, дисгевзія та блювання.

Специфічного антидоту для лікування передозування Інсиво не існує. Заходи при передозуванні телапревіру включають симптоматичну терапію та спостереження за клінічним станом пацієнта. Промивання шлунка ефективне тільки протягом однієї години після прийому препарату. Також ефективним є застосування активованого вугілля.

Невідомо, чи видаляється телапревір шляхом перитонеального діалізу або гемодіалізу.

Побічні реакції

Оскільки Інсиво слід приймати разом з пегінтерфероном альфа та рибавірином, інформацію стосовно небажаних реакцій, спричинених цими лікарськими засобами, слід дивитися в інструкціях для медичного застосування цих засобів.

При лікуванні телапревіром найбільш частими побічними реакціями (частота ≥ 5,0 %) були анемія, висипання, свербіж, нудота і діарея. Найбільш частими побічними реакціями з частотою ≥ 1,0 % були анемія, висипання, тромбоцитопенія, лімфопенія, свербіж та нудота.

Побічні реакції зазначено за системами органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до

[[:table:]]

Профіль безпечності телапревіру не залежить від режиму прийому препарату (двічі на день або через кожні 8 годин).

Зміни лабораторних показників

Відхилення з боку лабораторних показників, що спостерігалися у ВГС-інфікованих пацієнтів, які отримували комбіноване лікування з Інсиво, наведені у Таблиці 5.

Більшість лабораторних показників до 24 тижня повертається до рівнів, що спостерігаються при лікуванні тільки пегінтерфероном альфа і рибавірином, за винятком кількості тромбоцитів, які залишаються на рівень нижче, ніж спостерігається при лікуванні пегінтерфероном альфа і рибавірином до 48-го тижня.

Підвищення сечової кислоти у сироватці крові під час лікування Інсиво в комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином спостерігається дуже часто. Після завершення терапії Інсиво, значення сечової кислоти зазвичай зменшуються протягом наступних 8 тижнів і відповідають значенням у пацієнтів, які отримують тільки пегінтерферон альфа і рибавірин.

[[:table:]]

     «-» - не застосовується

b Частота була вирахувана за кількістю пацієнтів щодо кожного параметра.

Окремі побічні реакції.

Висипання.

Тяжкі, потенційно небезпечні для життя та смертельні випадки шкірних реакцій, включаючи  медикаментозне виcипання з еозинофілією та системними симптомами (DRESS), cиндром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, спостерігалися під час комбінованої терапії Інсиво.

Випадки появи висипання частіше спостерігалися у пацієнтів, що приймали Інсиво з пегінтерфероном альфа та рибавірином, ніж у пацієнтів, які отримували лікування тільки пегінтерфероном альфа та рибавірином. Під час лікування Інсиво випадки висипань всіх ступенів тяжкості відмічалися у 55 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію з Інсиво, та у 33 % пацієнтів, які приймали тільки пегінтерферон альфа і рибавірин.

Більше 90 % випадків висипань були легкого або середнього ступеня тяжкості. Переважно спостерігалися висипання зі свербежем та екзематозні висипання, з ураженням менше 30 % поверхні тіла. У більшості випадків висипання з’являлися на 4 тижні лікування, однак могли виникати у будь-який період комбінованого лікування Інсиво. Немає необхідності припиняти лікування Інсиво при появі висипань легкого та помірного ступеню тяжкості.

Анемія.

Зниження рівня гемоглобіну спостерігалося частіше та мало більш виражений характер у пацієнтів, що отримували телапревір у комбінації з пегінтерфероном альфа і рибавірином, ніж у пацієнтів, які приймали пегінтерферон альфа і рибавірин окремо. Зниження рівня гемоглобіну відбувається протягом перших 4 тижнів лікування та поступово поліпшується після завершення прийому Інсиво.

Аноректальні симптоми.

Побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, зокрема геморой, аноректальний дискомфорт, анальний свербіж і ректальне печіння, мали слабкий або помірний характер і зникали після закінчення лікування Інсиво.

Пацієнти з ко-інфекцією ВГС/ВІЛ-1.

Профіль безпеки Інсиво у пацієнтів, які одночасно інфіковані ВГС/ВІЛ-1 (які не отримують антиретровірусну терапію ВІЛ, або отримують), був такий самий як у пацієнтів моно інфікованих ВГС, за вийнятком тих пацієнтів, які отримували комбіноване лікування Інсиво з  атазанавір/ритонавір, у таких пацієнтів протягом другого тижня виникало тимчасове підвищення непрямих рівняв білірубіну, що повертався до базального рівня до кінця 12 тижня терапії.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці, зі щільно закритою кришкою. Не видаляти пакетик(и) з осушувачем. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 42 таблетки у флаконі; по 1 флакону в картонній коробці. Флакон містить пакетик(и) з осушувачем.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Янссен-Сілаг С.п.А./

Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.

Конец текста официальной инструкции

Дополнительная информация

Реклама препарата: 
реклама препарата Инсиво на территории Украины запрещена.
Фармакотерапевтическая группа: 
Антивірусні засоби прямої дії – інгібітори протеаз.
Примечания
* - инструкция не переведена на русский язык. На странице предоставлена украиноязычная версия инструкции.
Количество просмотров: 52.