Альдуразим®

Склад

діюча речовина: 1 мл розчину містить 100 одиниць дії (ОД) (приблизно 0,58 мг) ларонідази;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію дигідрофосфат моногідрат, натрію гідрофосфат гептагідрат, полісорбат 80, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на травну систему та метаболічні процеси. Код АТС А16А В05.

Клінічні характеристики

Показання

Мукополісахаридоз І типу (МПС І, α-L-ідуронідазова недостатність): з метою довготривалої ферментозамісної терапії, лікування проявів захворювання, не пов’язаних з ураженням нервової системи.

Протипоказання

Реакція гіперчутливості тяжкого ступеня (наприклад анафілактична реакція) на діючу речовину або будь-яку з допоміжних речовин (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Терапія препаратом Альдуразим^® має проводитися під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з МПС I або з іншими спадковими метаболічними захворюваннями.

Введення препарату Альдуразим^® необхідно проводити у відповідному клінічному відділенні з обладнанням для реанімації та інтенсивної терапії, готовим до застосування у випадку виникнення невідкладних станів.

Дозування

Рекомендований режим дозування – 100 ОД на 1 кг маси тіла 1 раз на тиждень шляхом внутрішньовенної інфузії. Початкова швидкість введення інфузії становить 2 ОД/кг/год, яку можна збільшувати через кожні 15 хв при нормальній переносимості до максимальної швидкості – 43 ОД/кг/год. Весь необхідний об'єм розчину необхідно ввести протягом приблизно 3-4 годин. Інформацію стосовно заходів премедикації наведено у розділі «Особливості застосування».

Пацієнтам дитячого віку не потрібно коригування дози.

Безпека та ефективність препарату Альдуразим^® у пацієнтів віком від 65 років не встановлені, тому немає спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування для цих пацієнтів.

Безпека та ефективність препарату Альдуразим^® у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю не встановлені, тому немає спеціальних рекомендацій щодо режиму дозування для цих пацієнтів.

Інструкції щодо приготування та введення розчину

Кожен флакон препарату Альдуразим^® призначений лише для одноразового використання. Концентрат для приготування розчину для інфузій розводити 0,9 % розчином натрію хлориду для інфузій в асептичних умовах. При введенні приготованого розчину рекомендується використовувати систему для внутрішньовенних інфузій, яка обладнана фільтром розміром 0,2 мкм.

Підготовка інфузії препарату Альдуразим^®

■ Визначити кількість флаконів препарату Альдуразим^®, які будуть розчинені відповідно до маси тіла пацієнта. Приблизно за 20 хв до застосування необхідно вийняти флакони з холодильника, для того щоб розчин нагрівся до кімнатної температури (нижче 30 °C).

■ Перед розведенням необхідно оглянути кожен флакон щодо наявності часток та прозорості. Розчин має бути прозорим або злегка опалесцентним, безбарвним або блідо-жовтого кольору без видимих часток. Не використовувати флакони з розчином з видимими частками або зміненим забарвленням.

■ Визначити повний об’єм 0,9 % розчину натрію хлориду, необхідний для введення, відповідно до маси тіла пацієнта: 100 мл (якщо маса тіла менше або дорівнює 20 кг) або 250 мл (якщо маса тіла більше 20 кг).

■ З флакона з 0,9 % розчином натрію хлориду набрати кількість розчину, що дорівнює об’єму препарату Альдуразим^®, який слід додавати.

■ Набрати необхідний об’єм препарату Альдуразим^® з флаконів і змішати набрані об'єми.

■ Додати необхідний об’єм концентрату препарату Альдуразим^® до 0,9% розчину хлориду натрію для інфузій.

■ Обережно перемішати отриманий розчин для інфузій.

■ Перед використанням провести візуальну перевірку отриманого розчину і переконатися у відсутності сторонніх часточок. Використовувати розчин, тільки якщо він прозорий, безбарвний і не містить сторонніх часточок.

Розведений розчин необхідно застосувати негайно. Розведений розчин придатний до застосування не більше 24 годин при зберіганні при температурі 2-8 °C (тільки у випадку, коли приготування розчину було виконано у контрольованих та підтверджених асептичних умовах).

Невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Побічні реакції

Більшість побічних явищ, пов'язаних із застосуванням цього препарату, під час клінічних випробувань були класифіковані як реакції, пов’язані з введенням інфузії та спостерігали у 53 % пацієнтів, які взяли участь у клінічному дослідженні 3 фази (з тривалістю застосування препарату до 4 років), і у 35 % пацієнтів віком до 5 років (з тривалістю застосування препарату до 1 року). Деякі з цих реакцій були важкими. З часом кількість випадків таких реакцій зменшувалася. Найчастіше спостерігалися такі побічні реакції (ПР) на препарат: головний біль, нудота, біль у животі, висипання, артралгія, біль у спині, болі в кінцівках, припливи, пірексія, реакції у місці введення інфузії, підвищення артеріального тиску, зменшення насиченості крові киснем, тахікардія та озноб.

Побічні реакції, про які повідомлялося протягом третьої фази клінічних досліджень у 45 пацієнтів віком від 5 років (тривалість лікування – до 4 років) наведені у таблиці з використанням таких критеріїв частоти: (дуже часто ≥1/10; часто ≥1/100 до

Система-Орган-Клас (згідно з MedDRA)	Термін, що має перевагу, згідно зMedDRA	Частота виникнення
Результати лабораторних досліджень	Підвищення температури тіла, зменшення насиченості крові киснем	Часто
Розлади з боку серця	Тахікардія	Часто
Розлади з боку нервової системи	Головний біль	Дуже часто
	Парестезія, запаморочення	Часто
Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння	Респіраторний дистрес-синдром, задишка, кашель	Часто
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Нудота, біль у черевній порожнині	Дуже часто
	Блювання, діарея	Часто
Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини	Висипання	Дуже часто
	Ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, кропив’янка, свербіж, холодний піт, алопеція, гіпергідроз	Часто
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Артропатія, артралгія, біль у спині, біль у кінцівках	Дуже часто
	Біль у м'язах та кістках	Часто
Розлади з боку судин	Припливи	Дуже часто
	Артеріальна гіпотензія, блідість, периферичне відчуття холоду	Часто
Загальні розлади та реакції у місці введення	Пірексія, реакція у місці введення інфузії	Дуже часто
	Озноб, відчуття жару, відчуття холоду, підвищена втомлюваність, грипоподібний синдром	Часто
Розлади з боку імунної системи	Анафілактична реакція	Часто
Психічні розлади	Відчуття занепокоєння	Часто

У одного пацієнта з попередньо існуючим обструктивним ураженням дихальних шляхів через 3 години після початку введення інфузії (на 62-му тижні лікування) розвинулася важка побічна реакція, що проявилася кропив´янкою та обструкцією дихальних шляхів, яка потребувала проведення трахеостомії. Цей пацієнт мав позитивну реакцію на IgE.

У період постмаркетингового нагляду повідомлялося про випадки виникнення пірексії, ознобу, блювання, тахіпное, еритеми та ціанозу. Деякі з цих реакцій були тяжкими. Крім того, у кількох пацієнтів, які мали в анамнезі тяжкі ураження верхніх дихальних шляхів та легень, обумовлені МПС І, розвинулися тяжкі реакції, зокрема бронхоспазм, зупинка дихання та набряк обличчя (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки екстравазації у пацієнтів, які приймали препарат Альдуразим^®.

Дитяча популяція

Перелік побічних реакцій на препарат Альдуразим^®, зареєстрованих під час дослідження другої фази за участю загалом 20 пацієнтів віком до 5 років, здебільшого з тяжкими фенотиповими проявами захворювання, які отримували препарат протягом до 12 місяців, наведений нижче. Усі ці побічні реакції були від легкого до середнього ступеня тяжкості.

Система-Орган-Клас заMedDRA	Термін, що має перевагу, згідно зMedDRA	Частота виникнення
Результати обстежень	Підвищення артеріального тиску	Дуже часто
	Зменшення насиченості крові киснем	Дуже часто
Розлади з боку серця	Тахікардія	Дуже часто
Загальні розлади та порушення у місці введення	Пірексія	Дуже часто
	Озноб	Дуже часто

У дослідженні 4 фази 33 пацієнти з МПС І отримували один із чотирьох режимів дозування: 100 ОД/кг маси тіла внутрішньовенно 1 раз на тиждень (рекомендована доза); 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень; 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні або 300 ОД/кг внутрішньовенно один раз на 2 тижні. Пацієнти у групі рекомендованої дози мали найменшу кількість випадків ПР, а також реакцій, пов’язаних з уведенням інфузії. Профіль реакцій, пов’язаних з уведенням інфузії, був подібним до тих, які спостерігалися в інших клінічних дослідженнях.

Імуногенність

Майже у всіх пацієнтів утворювалися антитіла IgG до ларонідази. У більшості пацієнтів сероконверсія відбувалася у тримісячний період після початку лікування; проте у пацієнтів віком до 5 років з більш важкими фенотиповими проявами захворювання сероконверсія спостерігалася у більшості випадків уже в перший місяць застосування препарату (в середньому 26 днів порівняно з 45 днями у пацієнтів віком від 5 років та старше). До закінчення дослідження 3 фази (або на момент передчасного вибування з дослідження) за результатами радіоімунної преципітації (РІП) антитіл не виявлялося у 13 з 45 пацієнтів, з них у трьох пацієнтів сероконверсія була відсутня. У пацієнтів з відсутністю або низьким рівнем антитіл спостерігалося стабільне зниження рівня глікозаміногліканів (ГАГ) у сечі, тоді як у пацієнтів з високими титрами антитіл зниження рівня ГАГ було варіабельним. Клінічна значущість цього спостереження не відома, оскільки послідовного взаємозв'язку між рівнем IgG-антитіл та кінцевими точками клінічної ефективності не спостерігалося.

Додатково під час досліджень другої та третьої фази у 60 пацієнтів було проведено тест на реакцію нейтралізації in vitro. У 4 пацієнтів (з яких 3 – учасники дослідження 3 фази та один – з дослідження другої фази) спостерігався пороговий або низький рівень пригнічення ферментативної активності ларонідази in vitro, що, слід думати, не впливає на клінічну ефективність та/або зменшення рівня глюкозаміногліканів у сечі.

Наявність антитіл не видається пов'язаною з частотою виникнення реакцій, пов’язаних з уведенням інфузії, хоча момент настання цих реакцій зазвичай збігався за часом з утворенням IgG-антитіл. Утворення антитіл IgE достатньою мірою не вивчалося.

Передозування

На даний момент жодних повідомлень про випадки передозування не надходило.

Застосування у період вагітності або годування груддю

На даний час немає достатніх даних щодо застосування препарату Альдуразим^® вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого небезпечного впливу цього препарату на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи і постнатальний розвиток (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Оскільки потенційний ризик для людини невідомий, не рекомендується застосовувати препарат Альдуразим^®у період вагітності, окрім випадків, коли необхідність його застосування є очевидною.

Ларонідаза може проникати у грудне молоко. Оскільки дані щодо впливу на новонароджених ларонідази, яка потрапляє з грудним молоком, відсутні, рекомендується відмовитися від грудного годування на час лікування препаратом Альдуразим^®.

Діти

Застосовують в педіатричній практиці.

Особливості застосування

У пацієнтів, які приймають препарат Альдуразим, можуть розвинутися реакції, пов’язані з введенням інфузії, що визначаються як будь-які пов’язані із застосуванням препарату небажані явища, що мали місце безпосередньо під час інфузії або виникли в день її проведення (див. розділ «Побічні реакції»). Деякі з таких реакцій можуть бути тяжкими (див. нижче).

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, які отримують лікування препаратом Альдуразим^®, і повідомляти про будь-які випадки виникнення реакцій, пов'язаних з введенням інфузії, реакцій уповільненого типу, а також про можливі імунологічні реакції. Необхідно регулярно контролювати вміст антитіл і повідомляти про результати контролю.

Повідомлялося про тяжкі реакції, пов’язані з введенням інфузії у пацієнтів з наявними в анамнезі тяжкими захворюваннями верхніх дихальних шляхів. У зв'язку з цим стан таких пацієнтів слід продовжувати ретельно контролювати і вводити інфузії препарату Альдуразим^® лише у відповідних клінічних умовах, при наявності реанімаційного обладнання, необхідного для надання екстреної медичної допомоги.

Пацієнти з загостренням основних захворювань мають підвищений ризик виникнення реакцій, пов’язаних з введенням інфузії у період застосування препарату Альдуразим^®. Необхідно ретельно зважувати клінічний стан пацієнта перед призначенням препарату Альдуразим^®.

За даними, отриманими під час проведення клінічного дослідження третьої фази, майже у всіх пацієнтів слід очікувати утворення IgG антитіл до ларонідази, зазвичай у тримісячний термін з моменту початку застосування препарату.

При введенні препарату Альдуразим^® пацієнтам, у яких спостерігаються утворення антитіл або ознаки реакцій, пов’язаних з уведенням інфузії, слід виявляти обережність (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»). Реакції, пов’язані з введенням інфузії, що спостерігалися під час проведення клінічних досліджень, зазвичай вдавалося контролювати шляхом зменшення швидкості введення інфузії, а також за допомогою премедикації антигістамінними та/або жарознижувальними препаратами (парацетамол або ібупрофен), після чого пацієнти могли продовжувати лікування.

Оскільки немає достатнього досвіду щодо поновлення лікування після тривалої перерви, потрібно з обережністю вводити препарат, оскільки існує підвищений ризик реакцій гіперчутливості після перерви у лікуванні.

На початку лікування препаратом Альдуразим^® або при повторному введенні після перерви у лікуванні рекомендується перед початком введення, приблизно за 60 хв, застосувати антигістамінні та/або жарознижувальні препарати з метою мінімізації можливості виникнення реакцій, пов’язаних із введенням препарату. Якщо є медичні показання, можна розглянути можливість застосування премедикаційних лікарських засобів з наступними інфузіями препарату Альдуразим^®.

При виникненні реакцій легкого або середнього ступеня тяжкості, пов’язаних з уведенням інфузії, може розглядатися доцільність застосування антигістамінних препаратів та парацетамолу/ібупрофену та/або зменшення швидкості інфузійного введення до 1/2 порівняно зі швидкістю інфузійного введення, при якій виникли ці реакції.

При виникненні реакції тяжкого ступеня, пов’язаної з уведенням інфузії, вперше інфузію слід призупинити до зникнення симптомів; слід розглянути доцільність введення пацієнтові антигістамінних препаратів та парацетамолу/ібупрофену. Після цього можливе поновлення інфузії, але зі швидкістю, зменшеною до 1/2 - 1/4 порівняно зі швидкістю, при якій виникла ця реакція.

У випадку повторних реакцій середнього ступеня тяжкості, пов’язаних з уведенням інфузії, або при повторному призначенні препарату після першої реакції, пов’язаної з введенням інфузії тяжкого ступеня, слід розглянути доцільність премедикації (антигістамінними засобами та парацетамолом/ібупрофеном та/або кортикостероїдами) та зменшити швидкість інфузійного введення до 1/2-1/4 від швидкості, при якій реакція виникла минулого разу.

Як і при використанні інших білкових лікарських засобів для внутрішньовенного введення, при застосуванні даного препарату можливе виникнення серйозних алергічно-подібних реакцій гіперчутливості. При виникненні таких реакцій рекомендується негайно припинити введення препарату Альдуразим^® та розпочати відповідне лікування. При цьому слід керуватися чинними медичними стандартами надання невідкладної допомоги.

Альдуразим^® містить натрій і вводиться у вигляді внутрішньовенного розчину, розведеного у 0,9 % розчині хлориду натрію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Цю інформацію слід мати на увазі пацієнтам, яким призначена дієта з контролем натрію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Жодних досліджень з впливу цього лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження щодо вивчення лікарських взаємодій препарату не проводилися. З огляду на особливості метаболізму ларонідази лікарські взаємодії, опосередковані цитохромом Р450, видаються малоймовірними.

Не можна застосовувати препарат Альдуразим^® одночасно з хлорохіном або прокаїном через потенційний ризик їхнього впливу на внутрішньоклітинне захоплення ларонідази.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Захворювання, які характеризуються накопиченням мукополісахаридів, виникають при дефіциті специфічних лізосомальних ферментів, необхідних для катаболізму глікозаміногліканів (ГАГ). МПС І типу – гетерогенне та багатосистемне захворювання, яке характеризується дефіцитом α-L-ідуронідази – лізосомальної гідролази, яка каталізує гідроліз дерматансульфату та гепарансульфату шляхом відщеплення α-L-ідуронових кінцевих залишків. Зменшення активності α-L-ідуронідази або її відсутність призводять до накопичення глікозаміногліканів, а саме дерматансульфату та гепарансульфату, у багатьох типах клітин та тканин.

Основний принцип ферментозамісної терапії полягає у відновленні рівня ферментативної активності, достатньої для гідролізу накопиченого субстрату і запобігання його подальшому накопиченню. Після введення шляхом внутрішньовенної інфузії ларонідаза швидко залишає систему кровообігу і, захоплюючись клітинами, потрапляє до лізосом – найімовірніше, через манноза-6-фосфатні рецептори.

Очищена ларонідаза – глікопротеїн з молекулярною масою 83 кДа. Ларонідаза утворюється з 628 амінокислот після розщеплення N-кінця молекули. Молекула містить 6 N-з'єднаних олігосахаридних сайтів модифікацій.

Для оцінки ефективності та безпеки препарату Альдуразим^® було проведено три клінічні дослідження. В одному з них оцінювався головним чином ефект препарату Альдуразим^® на системні прояви МПС І, такі як висока втомлюваність, рестриктивне ураження легень, обструктивне ураження верхніх дихальних шляхів, зменшення амплітуди руху суглобів, гепатомегалія та порушення зору. Інше дослідження було присвячено переважно вивченню безпеки та фармакокінетики препарату Альдуразим^® у пацієнтів віком до 5 років; крім того, оцінювалися також деякі показники ефективності препарату. Третє дослідження проводилося з метою вивчення фармакодинаміки та безпеки різних режимів дозування препарату Альдуразим^®.

На даний момент немає жодних клінічних доказів наявності переваг даного препарату для лікування неврологічних проявів захворювання.

Безпека та ефективність препарату Альдуразим^® оцінювалися у рандомізованому подвійному сліпому плацебоконтрольованому дослідженні третьої фази з участю 45 пацієнтів віком від 6 до 43 років. До дослідження було залучено пацієнтів з усіма фенотипами захворювання, однак у переважної більшості з них був представлений проміжний фенотип і тільки у одного пацієнта був важкий фенотип. До дослідження включали пацієнтів з форсованою життєвою ємністю легень (ФЖЄЛ) менш ніж 80 % від розрахункової величини, які були у змозі стояти протягом 6 хвилин та пройти відстань у 5 метрів. Пацієнти отримували або препарат Альдуразим у дозі 100 ОД/кг маси тіла, або плацебо, які призначалися 1 раз на тиждень протягом 26 тижнів. Первинними кінцевими точками ефективності були зміни ФЖЄЛ (у відсотках від розрахункової нормальної ФЖЄЛ) та абсолютної відстані, подоланої пацієнтом під час тесту з 6-хвилинною ходьбою (6МWТ). Після цього всі пацієнти були залучені до відкритої розширеної фази цього дослідження, де всі вони отримували препарат Альдуразим^® у дозі 100 ОД/кг маси тіла 1 раз на тиждень протягом ще 3,5 року (182 тижнів).

Через 26 тижнів терапії у пацієнтів, які приймали препарат Альдуразим^®, спостерігалися покращання респіраторної функції та здатності до ходьби порівняно з групою, де застосовували плацебо, як показано нижче.

	Фаза 3, 26 тижнів терапії препаратом Альдуразим порівняно з прийомом плацебо
			p-значення	Довірчий інтервал (95 %)
Відсоток від розрахункової ФЖЄЛ (відсотковий пункт)	середнє значення	5,6	–
	медіана	3,0	0,009	0,9–8,6
6MWT (метрів)	середнє значення	38,1	–
	медіана	38,5	0,066	-2,0–79,0

Під час відкритої розширеної фази дослідження спостерігалося покращання та/або стабілізація цих ефектів протягом періоду до 208 тижнів у групі Альдуразим^®/ Альдуразим^® та протягом 182 тижнів у групі плацебо/ Альдуразим^®, як показано у нижченаведеній таблиці.

	Альдуразим®/ Альдуразим®	Плацебо/ Альдуразим®
	після 208 тижнів терапії	після 182 тижнів терапії
Середня зміна порівняно з початковим рівнем до початку терапії
Відсоток від розрахункової ФЖЄЛ(%)1	- 1,2	- 3,3
6MWT (метрів)	+ 39,2	+ 19,4
Індекс апное-гіпопное (ІАГ)	- 4,0	- 4,8
Амплітуда флексії у плечовому суглобі (градусів)	+ 13,1	+ 18,3
Індекс недієздатності за Опитувальною анкетою оцінки стану здоров'я для дітей/Загальною опитувальною анкетою оцінки стану здоров'я (Children'sHealthAssessmentQuestionnaire/ HealthAssessmentQuestionnaire, CHAQ/HAQ)2	- 0,43	- 0,26

¹Зменшення відсотка від розрахункової ФЖЄЛ не є клінічно значущим за даний період часу, і абсолютний об'єм легень продовжував збільшуватися відповідно до збільшення росту у пацієнтів дитячої популяції, які продовжували рости.

²В обох групах отримані показники перевищили значення мінімальної клінічно значущої різниці (-0,24).

Із 26 пацієнтів, які на момент включення у дослідження мали надмірний об'єм печінки, 22 пацієнти (85 %) наприкінці дослідження вже мали нормальні розміри печінки. Також спостерігалося швидке зменшення рівня глюкозаміногліканів у сечі (у мкг/мг креатиніну) у перші 4 тижні, і цей ефект утримувався до завершення дослідження. Рівні ГАГ у сечі зменшилися відповідно на 77 % та 66 % у групах плацебо/Альдуразим^® та Альдуразим^®/Альдуразим^®; наприкінці дослідження у 1/3 пацієнтів (15 з 45 пацієнтів) рівні ГАГ у сечі досягли норми.

Для урахування гетерогенності у проявах захворювання у різних пацієнтів була розроблена комбінована кінцева точка, яка об'єднала клінічно значущі зміни за 5 показниками ефективності (відсоток від розрахункової нормальної ФЖЄЛ, дистанція 6MWT, амплітуда флексії у плечовому суглобі, АГІ та гострота зору). Загальна оцінка відповіді на терапію була наступною: покращання – у 26 пацієнтів (58 %), без змін – у 10 пацієнтів (22 %) та погіршення – у 9 пацієнтів (20 %).

Відкрите дослідження другої фази тривалістю 1 рік було спрямоване головним чином на оцінювання безпеки та фармакокінетики препарату Альдуразим^® у 20 пацієнтів віком до 5 років на час включення до дослідження (з них 16 пацієнтів – з важким фенотипом та 4 пацієнти – з проміжним фенотипом). Пацієнти отримували інфузії препарату Альдуразим^® у дозі 100 ОД/кг 1 раз на тиждень протягом 52 тижнів. У 4 пацієнтів на 22-му тижні дослідження збільшилися рівні ГАГ у сечі, тому їм було збільшено дозу до 200 ОД/кг, яку вони приймали упродовж останніх 26 тижнів дослідження.

Завершили дослідження 18 пацієнтів. Препарат Альдуразим задовільно переносився при обох схемах лікування. Середній рівень ГАГ у сечі зменшився на 50 % на 13-му тижні дослідження та на 61 % – на момент його завершення. Після закінчення дослідження у всіх пацієнтів спостерігалося зменшення об'єму печінки, а у 50 % пацієнтів (9/18) об'єм печінки був у рамках норми. Частка пацієнтів з легкою гіпертрофією лівого шлуночка зменшилася з 53 % (10/19) до 17 % (3/18), а середня маса лівого шлуночка з поправкою на площу поверхні тіла зменшилася на 0,9 Z-балів (n=17). У кількох пацієнтів спостерігалося збільшення росту (n=7) та маси тіла (n=3) за віковою Z-шкалою. У наймолодших пацієнтів з важким фенотипом (

Дослідження четвертої фази проводилося з метою оцінки фармакодинамічних ефектів на рівні ГАГ у сечі, об'єм печінки та показник 6МWТ при застосуванні різних режимів дозування препарату Альдуразим^®. У ході цього відкритого дослідження тривалістю 26 тижнів 33 пацієнти з МПС І отримували препарат Альдуразим у одному з чотирьох режимів дозування: 100 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень (рекомендована доза); 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на тиждень; 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні та 300 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні. Жодних явних переваг застосування доз, вищих за рекомендовану, виявлено не було. Режим дозування 200 ОД/кг внутрішньовенно 1 раз на 2 тижні може бути прийнятною альтернативою для пацієнтів, у яких введення інфузій один раз на тиждень є утрудненим; проте невідомо, чи є довгострокова клінічна ефективність цих двох режимів дозування еквівалентною.

Цей лікарський засіб був схвалений за умов «Виняткових обставин».

Це означає, що через рідкісність даної хвороби неможливо було отримати повну інформацію про даний лікарський засіб.

Європейське агентство лікарських засобів (European Medicines Agency, EMEA) буде відстежувати будь-яку нову інформацію кожного року, і у разі необхідності до "Загальної характеристики лікарського засобу" будуть вноситися зміни.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості оцінювалися на 1-му, 12-му та 26-му тижнях внутрішньовенного введення ларонідази у дозі 100 ОД/кг маси тіла шляхом інфузії тривалістю 240 хвилин.

Параметри	Інфузія 1 Середнє значення ± стандартне відхилення	Інфузія 12 Середнє значення ± стандартне відхилення	Інфузія 26 Середнє значення ± стандартне відхилення
Cmax (Од/мл )	0,197 ± 0,052	0,210 ± 0,079	0,302 ± 0,089
AUC∞ (год·Од/мл )	0,930 ± 0,214	0,913 ± 0,445	1,191 ± 0,451
CL (мл/хв/кг)	1,96 ± 0,495	2,31 ± 1,13	1,68 ± 0,763
Vz (л/кг)	0,604 ± 0,172	0,307 ± 0,143	0,239 ± 0,128
Vss (л/кг)	0,440 ± 0,125	0,252 ± 0,079	0,217 ± 0,081
t1/2 (год)	3,61 ± 0,894	2,02 ± 1,26	1,94 ± 1,09

С_max збільшувалася з часом. Об'єм розподілу з часом зменшувався при продовженні лікування, що може бути пов'язано з утворенням антитіл та/або зменшенням об'єму печінки.

Фармакокінетичний профіль у пацієнтів молодше 5 років був подібним до такого у пацієнтів старшого віку та з менш важким перебігом захворювання.

Ларонідаза – білок, тому слід очікувати, що його метаболічна деградація буде відбуватися шляхом пептидного гідролізу. Відповідно, не очікується будь-якого клінічно значущого впливу порушення функції печінки на фармакокінетику ларонідази. Елімінація нирками вважається другорядним шляхом кліренсу ларонідази (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий або злегка опалесцентний розчин, безбарвний або блідо-жовтого кольору.

Несумісність

Не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі 2 - 8 ºС (в холодильнику) у недоступному для дітей місці.

Упаковка

№ 1: по5 мл у флаконі, по одному флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Заявник

Джензайм Юроп Б.В., Нідерланди/Genzyme Europe B.V., the Netherlands.

Місцезнаходження

Гооімеер, 10, 1411 ДД, Наарден, Нідерланди/Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, the Netherlands.

Виробник

Mаркування та вторинне пакування, контроль якості ГЛЗ (за виключенням тесту на стерильність), випуск серії:

ДЖЕНЗАЙМ ЛІМІТЕД, /GENZYME LIMITED.

Кінцеве наповнення флаконів (первинне пакування), проведення тесту на стерильність:

Веттер Фарма-Фертігунг ГмбХ енд Ко.КГ, Німеччина/Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Germany.

Кінцеве наповнення флаконів (первинне пакування), проведення тесту на стерильність:

Джубілент XoллicтерСтіер ЛЛC, США/Jubilant HollisterStierLLC, USA.

Місцезнаходження

37 ХОЛЛНДС РОУД, ХАВЕРХІЛ, СВ9 8PU, Велика Британія/

37 Hollands Road, Haverhill, CB9 8PU, United Kindom.

Ейзенбенштрассе 2-4, 88085 Лангенарген, Німеччина/

Eisenbahnstrasse 2-4, 88085 Langenargen, Germany.

3525 Норт Ріджал Стріт, Спокан, WА 99207, США/

3525 North Regal Street, Spokane, WA 99207, USA.