Фенилкетонурия

Фенилкетонурия – это заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся нарушением обмена незаменимой аминокислоты фенилаланина, которая входит в состав пищевых белков.

Заболевание проявляется в первом полугодии жизни ребёнка и отличается различными нарушениями в виде отставания в развитии, изменениями тонуса мышц, повышенным беспокойством, судорожными проявлениями.

 

 

Эпидемиология

Наименьшее распространение заболевания регистрируется в Японии – 1:80500, более высокое – в Турции 1:4370, в России распространённость заболевания составляет 1:7000.

Заболевание имеет большую распространённость среди европеоидной расы с определёнными колебаниями среди различных популяций: выше в восточно-европейской популяции и менее выраженной в западных, юго-западных популяциях Европы.

 

Этиология

Классическая фенилкетонурия (первого типа) развивается при недостатке фермента фенилаланингидроксилазы, что становится причиной накопления фенилаланина и веществ, образующихся при его распаде, в различных биологических жидкостях.

Заболевание связано с мутагенными нарушениями в гене фенилаланингидроксилазы.

Фенилкетонурия второго типа развивается при недостатке дигидроптеридинредуктазы, что сопровождается невозможностью трансформации фенилаланина в тирозин и накоплением предшественников катехоламинов и серотонина. Заболевание спровоцировано мутагенным нарушением гена для цитозольной дигидроптеридинредуктазы.

Фенилкетонурия третьего типа развивается при дефиците 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, при участии которой происходит выработка тетрагидробиоптерина из дигидронеоптерин трифосфата. Заболевание спровоцировано мутагенным изменением гена для цитозольной 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы.

Все формы заболевания характеризуются аутосомно-рецессивным типом наследования.

 

Патогенез

При невозможности трансформации фенилаланина в тирозин он и продукты его распада накапливаются в биологических жидкостях, что обуславливает токсическое влияние на центральную нервную систему.

Основное патогенетическое воздействие принадлежит возникающим нарушениям обмена серотонина и катехоламинов, которым отводится немаловажное значение в регуляции нормального развития и деятельности центральной нервной системы.

 

Клиническая картина

Классическая фенилкетонурия (первого типа)

Симптоматика заболевания наиболее часто развивается в первом полугодии жизни ребёнка.

Начальные проявления заболевания характеризуются низкой активностью ребёнка, отсутствие интереса к окружающему, раздражительностью, частыми срыгиваниями, ослабленным мышечным тонусом или возникновением судорог, кожными аллергическими проявлениями.

Ребёнок значительно отстаёт в психическом и речевом развитии, мышечные сокращения дискоординированные, размеры черепа не соответствуют возрасту или, наоборот, формируется гидроцефалия.

Частым фенотипическим проявлением является отсутствие пигментации кожи и волос, радужки глаз. Моча приобретает свойственный заболеванию «мышиный запах».

У половины больных первым признаком заболевания могут быть эпилептические приступы, которые плохо реагируют на противосудорожную терапию.

Фенилкетонурия второго типа

Фенилкетонурия второго типа развивается в течение первого года жизни.

Симптоматика характеризуется нарушением психомоторного развития, повышенной возбудимостью, усилением сухожильных рефлексов и спастическим тетрапарезом. При прогрессировании заболевания выявляется гипотония, повышение температуры тела, гиперслюновыделение, микроцефалия.

Особенностями этой формы является гибель клеток головного мозга, развитие гиперваскуляризации с отложениями солей кальция в коре и других структурах головного мозга. Заболевание имеет тенденцию к прогрессированию и нередко имеет смертельный исход в двух-, трёхлетнем возрасте.

Фенилкетонурия третьего типа 

Фенилкетонурия третьего типа отличается выраженным недостатком пирувоилтетрагидроптеринсинтазы и признаками паркинсонизма, что, возможно, обусловлено недостатком допамина в базальных ганглиях.

Симптоматика экстрапирамидной недостаточности сопровождается постуральной нестабильностью, повышенной продукцией слюны с нарушением акта глотания, гипокинезией и затруднением при ходьбе, окулогирными кризами.

 

Выделяют два отличающихся фенотипа дефицита 6-пирувоилтетрагидроптеринсинтетазы:

– центральная тяжёлая форма (развивается в 80% случаев) характеризуется выраженным недостатком биогенных аминов в ликворе;

– периферийная умеренная форма характеризуется нормальным количеством медиаторов и умеренной гиперфенилаланинемией.

Своевременное уменьшение концентрации фенилаланина может в значительной мере снизить серьёзные последствия, но невыполнение диетотерапии и недостаточный контроль за уровнем фенилаланина в крови могут стать причиной сниженного интеллекта, замедленной речи, снижения памяти, недостаточной концентрации внимания и проблемного поведения.

У взрослых больных, которые прекратили соблюдение диетических рекомендаций, развивается ухудшение неврологического и психического состояния с развитием отдаленной эпилепсии, депрессивного стояния, тремора и атактических проявлений.

Синдром материнской фенилкетонурии среди детей, рожденных от женщин с фенилкетонурией, которые не получали диетическое лечение до зачатия и во время беременности, развивается практически в 90% случаев. Синдром характеризуется значительным отставанием в умственном и физическом развитии, врождёнными пороками сердца, микроцефалией и дисморфией лица.

 

Диагностика

Любые формы фенилкетонурии возможно выявить на доклинической стадии в первые дни жизни ребёнка путём проведения скринингового исследования для обнаружения гиперфенилаланинемии.

Для выявления заболевания проводятся тест Гатри, хроматография, флюориметрия, тандемная масс-спектрометрия.

Основным диагностическим подтверждения фенилкетонурии является определение фенилаланина в крови, который не должен превышать 0–2 мг/дл.

У всех родившихся детей на четвёртый день жизни берётся кровь из пятки для определения количества фенилаланина.

При выявлении фенилаланина свыше 2,0 мг/дл проводятся дополнительные обследования для выявления причины возникновения данного состояния.

Уровень фенилаланина в крови от 2,1 до 8,0 мг/дл считается доброкачественной гиперфенилаланинемией. Детей с таким уровнем фенилаланина в крови наблюдают в медико-генетической консультации на протяжении первого года жизни.

Фенилаланин-наргрузочная проба позволяет дифференцировать доброкачественную или преходящую форму гиперфенилаланинемии.

Проводится медико-генетическое консультирование семьи, предусматривающее пренатальное выявление вероятности развития фенилкетонурии.

Выявление изменений в генах осуществляется молекулярно-генетическими методами исследований, кроме того, с помощью этих методов возможно установить гетерозиготное носительство нарушения в гене и провести пренатальную диагностику.

 

Дифференциальная диагностика

Фенилкетонурию необходимо дифференцировать с преходящей гиперфенилаланинемией недоношенных, тирозинемией, галактоземией, иными болезнями с нарушением функции печени.

 

Лечение

Единственным эффективным методом лечения является диетотерапия, предусматривающая максимальное ограничение фенилаланина путём исключения из рациона питания продуктов с большим содержанием белка.

Дефицит белка компенсируется специализированными лечебными продуктами с отсутствием фенилаланина. Для каждой формы фенилкетонурии применяются специфические методы диетотерапии.

Результаты эффективности лечения в большой степени имеют зависимость от своевременности его начала и выполнения методических рекомендаций диетотерапии, поэтому она должна быть начата не позднее первых недель жизни.

Эффективность лечения оценивается по уровню фенилаланина в крови.

 

Прогноз

Формирование характерных для фенилкетонурии нарушений зависит от формы заболевания и связанной с ней тяжести ферментативных нарушений, своевременности и адекватности специализированного лечения.

Классическая фенилкетонурия, установленная в первые недели жизни ребёнка, при своевременно начатом лечении имеет благоприятный прогноз.

 

Профилактика

Профилактические мероприятия проводятся по следующим направлениям:

– Перспективное медико-генетическое консультирование пар, планирующих беременность, с рекомендацией обследования на гетерозиготное носительство частных мутаций в специфическом гене. В случае выявления фенилкетонурии в семье необходимо обследовать родственников с целью выявления гетерозиготного носительства мутации.

– В семьях, где имеется ребёнок с фенилкетонурией, при следующей беременности проведение пренатальной диагностики для уточнения наличия патологии плода.

– Проведение неонатального скрининга с практическим охватом 100% новорожденных, позволяющего рано выявить заболевание, своевременно начать лечение и избежать тяжелых проявлений патологии.

Международная классификация болезней (МКБ-10): 
Количество просмотров: 2778.