Валсартан
Латинское название:
Valsartanum
Химическое название
N-[[2'-(1Н-Тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-N-валерил-L-валин
Химическая формула:
C24H29N5O3
Характеристика
Порошок белого или почти белого цвета, который хорошо растворяется в метаноле и этаноле, слаборастворим в воде.
Фармакологическое действие
Валсартан – антигипертензивное лекарственное вещество группы конкурентных ингибиторов ангиотензиновых рецепторов. Валсартан блокирует рецепторы ангиотензина II (преимущественно подтип АТ1), которые расположены в сердце, сосудах, мозге, почках, коре надпочечников и легких. При использовании валсартана отмечается угнетение эффектов ангиотензина II, в том числе продукция альдостерона и вазоконстрикция. У пациентов с гипертрофией миокарда при приеме валсартана регистрируется уменьшение выраженности данного состояния, в том числе в случае если гипертрофия ассоциирована с артериальной гипертензией.
Прием активного вещества не оказывает влияния на уровни триглицеридов, мочевой кислоты, глюкозы и общего холестерина в сыворотке. При использовании валсартана отмечается уменьшение показателей артериального давления без рефлекторного повышения частоты сокращений сердца. В клинических исследованиях при приеме валсартана регистрировалось снижение числа госпитализаций по поводу недостаточности сердца, улучшение функционального класса NYHA, замедление прогрессирования недостаточности сердца и увеличение фракции выброса.
На фоне терапии валсартаном отмечается повышение сывороточного уровня ангиотензина II, что может приводить к стимуляции неблокированных АТ2-рецепторов, уравновешивая эффекты АТ1-рецепторов.
После использования разовой дозы валсартана антигипертензивное действие развивается на протяжении 2 часов и достигает максимума на 4–6 час от приема. Продолжительность эффекта после разового приема составляет порядка 24 часов. При постоянном приеме устойчивый антигипертензивный эффект регистрируется на 2–4 неделе лечения. При резкой отмене терапии не регистрируется появления синдрома отмены.
Фармакокинетика
После приема перорально валсартан быстро всасывается в пищеварительном тракте с биодоступностью порядка 25%. Пиковый уровень активного вещества в сыворотке достигается на 2–4 час от приема. Отмечается снижение площади под кривой и пиковых уровней при приеме валсартана с пищей (на 40% и 50% соответственно), однако это не влияет на клиническую эффективность препарата. До 97% вещества связывается белками плазмы, в среднем объем распределения составляет 17 л. Некоторая часть преобразуется в неактивное производное, основная часть экскретируется в неизменном виде (преимущественно кишечником, однако некоторая часть экскретируется почками). Время полувыведения достигает 9 часов.
У больных в возрасте старше 65 лет регистрируется повышение показателей площади под кривой на 70% и пикового сывороточного уровня на 35%.
В исследованиях на животных валсартан не вызывал канцерогенных эффектов при использовании на протяжении 2 лет, а также не оказывал негативного действия на репродуктивную функцию.
Показания к применению
Валсартан применяют в лечении лиц с артериальной гипертензией, в том числе у пациентов старше 6 лет с артериальной гипертензией.
Активное вещество может применяться в лечении пациентов с хроническим течением недостаточности сердца (II-IV класса) в комплексе с прочими препаратами.
Валсартан может применяться с целью повышения коэффициента выживаемости у лиц с острым течением инфаркта миокарда, в том числе осложненным или неосложненным недостаточностью левого желудочка или систолической дисфункцией левого желудочка (исключительно при условии стабильной гемодинамики).
Способ применения
Валсартан выпускают в виде лекарственных форм для перорального применения. Активное вещество принимают независимо от пищи. Дозы валсартана и схему лечения устанавливает лечащий врач с учетом переносимости препарата, индивидуальных особенностей пациента, показателей артериального давления и сочетанной терапии.
При артериальной гипертензии у больных взрослого возраста обычно рекомендуется назначение 80 мг препарата в сутки за один прием. Эффект препарата развивается на протяжении 2 недель от старта лечения и достигает пика на 4 неделе лечения, если спустя 4 недели контроль артериального давления недостаточный, дозы можно увеличить. Некоторым пациентам может требоваться назначение 160 мг/сутки или 320 мг/сутки. Наивысшая допустимая доза при артериальной гипертензии – 320 мг/сутки.
При артериальной гипертензии валсартан можно применять в комплексе с другими гипотензивными препаратами, в том числе диуретиками (таким образом гипотензивный эффект усиливается, что позволяет применять более низкие дозы действующего вещества).
При артериальной гипертензии у больных от 6 лет с массой тела до 35 кг рекомендуется назначение 40 мг/сутки препарата, пациентам с массой тела более 35 кг допускается назначение 80 мг/сутки. Изменение дозы проводят через 4 недели от старта терапии в зависимости от реакции пациента на валсартан. Наивысшая допустимая доза для больных с массой тела до 35 кг – 80 мг/сутки, для больных с массой тела 35–80 кг – 160 мг/сутки, для больных с массой тела более 80 кг – 320 мг/сутки. Валсартан не изучался у пациентов до 6 лет, поэтому не рекомендуется пациентам этой возрастной категории.
Пациентам старше 6 лет с выраженной недостаточностью почек (фильтрация менее 30 мл/мин) не разрешается назначение валсартана (в связи с отсутствием клинических исследований безопасности и эффективности препарата у пациентов данной категории).
Больным после перенесенного острого инфаркта миокарда при обязательной стабильной гемодинамике допускается назначение валсартана спустя 12 часов от острого эпизода в дозе 20 мг/дважды в сутки. Далее допускается постепенное увеличение дозы на протяжении нескольких недель до достижения оптимальной поддерживающей дозы. Наивысшая допустимая доза для больных в постинфарктном периоде составляет 160 мг/дважды в сутки. Титрование дозы следует проводить медленно, обычно доза 80 мг/дважды в сутки достигается спустя 2 недели от старта терапии, а доза 160 мг/дважды в сутки – на третьем месяце лечения. В случае если после очередного повышения дозы у пациента регистрируется развитие артериальной гипотензии или дисфункции почек, рекомендуется вернуться к предыдущей дозе валсартана, на которую хорошо реагировал пациент. Разрешается применение активного вещества у пациентов, которые после инфаркта получали терапию тромболитиками, бета-блокаторами, статинами, диуретическими препаратами или ацетилсалициловой кислотой. Не рекомендуется сочетанное применение валсартана с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных в постинфарктном состоянии.
Валсартан не применяется в терапии пациентов до 18 лет в постинфарктном периоде.
При сердечной недостаточности взрослым больным рекомендуется назначение 40 мг/дважды в сутки. Через 2 недели от старта терапии дозу можно корректировать в зависимости от эффективности. Интервалы между коррекцией дозы должны составлять не менее 2 недель. Наивысшая допустимая доза при сердечной недостаточности в клинических испытаниях составляла 320 мг/сутки (пациенты должны принимать такую дозу за несколько раз). Допускается применение валсартана с прочими лекарственными препаратами для терапии сердечной недостаточности, однако комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, бета-блокатора и валсартана не допускается.
Валсартан не применяется в терапии пациентов до 18 лет с сердечной недостаточностью.
Больным пожилого возраста не нужна коррекция доз валсартана.
Пациентам с нарушениями активности почек (в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности) не нужна коррекция дозы действующего вещества.
Пациентам с тяжелыми функциональными нарушениями гепатобилиарной системы противопоказан прием валсартана. Пациентам с умеренной формой недостаточности печени не рекомендуется назначение более 80 мг/сутки валсартана.
Побочные действия
В ходе исследований валсартана не регистрировалось развития дозозависимых эффектов, а также побочных эффектов, частота которых зависит от пола или возраста пациента. Профиль побочных эффектов валсартана может отличаться в зависимости от основного заболевания, которым страдает пациент.
В ходе исследований регистрировалось возникновение таких нежелательных симптомов у лиц с артериальной гипертензией:
- Система крови: тромбоцитопения, снижение гематокрита, изменение уровня гемоглобина, нейтропения.
- Иммунная система: гиперчувствительность, в том числе сывороточная болезнь.
- Обмен веществ: гипонатриемия, гиперкалиемия.
- Органы чувств: вертиго.
- ССС: васкулит.
- Дыхательная система: кашель.
- ЖКТ: боль в эпигастральной области, гипербилирубинемия, изменения показателей печеночных проб.
- Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах.
- Мочевыделительная система: почечная недостаточность, гиперкреатининемия.
Также в ходе исследований у больных с артериальной гипертензией отмечалось появление следующих побочных явлений (в том числе с неустановленной причинно-следственной связью): астения, артралгия, отеки, тошнота, снижение либидо, бессонница, головная боль, нарушения стула, нарушения сна, головокружение, ринит, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей. В ходе исследований валсартана у пациентов старше 6 лет с артериальной гипертензией не регистрировалось значительного различия профиля побочных эффектов (в сравнении со взрослыми пациентами). В ходе продолжительных клинических исследований не было выявлено негативного влияния валсартана на физическое и умственное развитие у детей, которые получали активное вещество на протяжении 12 месяцев по поводу артериальной гипертензии.
Профиль безопасности действующего вещества у больных с сердечной недостаточностью и лиц в постинфарктный период отличался от такового у больных артериальной гипертензией (что может быть ассоциировано с основным заболеванием). В частности у пациентов с недостаточностью сердца и постинфарктным состоянием возможно развитие таких нежелательных явлений при приеме валсартана:
- Система крови: тромбоцитопения.
- Иммунная система: гиперчувствительность, в том числе сывороточная болезнь.
- Обмен веществ: гиперкалиемия, снижение уровня натрия в сыворотке.
- ЦНС: синкопе, головокружение, постуральное головокружение, головная боль, вертиго.
- ССС: недостаточность сердца, лабильность артериального давления, в том числе ортостатическая гипотензия, васкулит.
- Система дыхания: кашель.
- ЖКТ: нарушения стула, тошнота, изменение показателей печеночных проб.
- Кожа и мягкие ткани: зуд, сыпь, отек Квинке.
- Мочевыделительная система: снижение активности почек, недостаточность почек (в том числе острая форма), гиперкреатининемия, повышение показателя азота мочевины в сыворотке.
- Прочие: миалгия, повышенная утомляемость, слабость.
Противопоказания
Валсартан противопоказан пациентам с гиперчувствительностью.
Противопоказано применение валсартана при выраженной печеночной недостаточности, холестазе и билиарном циррозе.
Запрещено назначение валсартана сочетанно с алискиреном у лиц с сахарным диабетом или недостаточностью почек.
Особенности применения
Противопоказано применение валсартана при беременности, а также во время планирования беременности. Не изучалось влияние валсартана или прочих ингибиторов рецепторов ангиотензина II на течение беременности и развитие плода, однако прочие препараты, оказывающие влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в том числе ингибиторы АПФ, при беременности противопоказаны в связи с риском тератогенного действия. В исследованиях антагонистов рецепторов ангиотензина II выявлено повышение риска фетотоксичности во втором и третьем триместре (в том числе олигогидрамниона, снижения функции почек и гиперкалиемии), а также неонатальной токсичности (в том числе гипотензии, недостаточности почек и гиперкалиемии). Если во втором триместре принимались ингибиторы ангиотензиновых рецепторов, необходимо проведение ультразвукового исследования для проверки состояния костей черепа и функции почек.
Валсартан не следует применять в период грудного вскармливания.
Допускается использование валсартана у пациентов старше 6 лет при артериальной гипертензии, однако безопасность активного вещества у пациентов младше 6 лет, а также пациентов старше 6 лет с недостаточностью сердца и постинфарктным состоянием не изучалась.
Валсартан увеличивает вероятность развития гиперкалиемии при наличии дополнительных факторов риска (включая прием препаратов калия или калийсберегающих диуретиков). Рекомендуется мониторить уровень калия в плазме на протяжении всего курса терапии валсартаном.
Требуется осторожность при назначении валсартана у больных с гипонатриемией или сниженным объемом циркулирующей крови (в связи с высоким риском развития гипотензии при приеме ингибиторов рецепторов ангиотензина II у таких пациентов). При выявлении дефицита натрия или снижения объема циркулирующей крови следует скорректировать данное состояние до начала терапии валсартаном (в том числе путем снижения дозы диуретических препаратов).
Безопасность использования валсартана у лиц со стенозом почечной артерии единственной почки или двусторонним почечным стенозом не установлена. В исследованиях кратковременного приема валсартана у 12 больных с вазоренальной гипертензией, ассоциированной с односторонним стенозом почечной артерии, не было выявлено значительного изменения гемодинамики почек, уровня азота мочевины и креатинина в сыворотке, однако прочие препараты, оказывающие влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, приводили к повышению уровня креатинина и азота мочевины в сыворотке у таких пациентов, что требует осторожности при использовании валсартана при стенозе почечной артерии.
При тяжелой почечной недостаточности безопасность валсартана не установлена, в связи с чем назначение активного вещества при показателях почечной фильтрации менее 10 мл/мин противопоказано. Пациентам с почечной фильтрацией более 10 мл/мин не требуется изменение дозы валсартана. Больным со снижением активности почек строго противопоказано сочетанное применение валсартана с прочими препаратами, оказывающими влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в том числе ингибиторами АПФ.
Данных о безопасности терапии валсартаном у пациентов с трансплантатом почки нет.
Валсартан не назначают пациентам с первичной формой гиперальдостеронизма.
Необходима осторожность при рекомендации валсартана больным со стенозом митрального или аортального клапана, а также при необходимости приема вазодилататоров пациентам с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Не рекомендуется назначение ингибиторов АПФ и валсартана пациентам, с перенесенным инфарктом миокарда (в ходе исследований подобной комбинации не было показано увеличения выраженности клинического эффекта в сравнении с монотерапией, однако было зарегистрировано значительное увеличение вероятности появления побочных явлений).
Всем пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, до назначения валсартана необходима оценка активности почек.
Особая осторожность необходима при назначении валсартана больным с дополнительными факторами риска почечной недостаточности, а также пациентам, у которых активность почек может коррелировать с активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (у таких больных вследствие блокады рецепторов ангиотензина II и снижения его эффектов возможно прогрессирование или развитие олигурии, азотемии и почечной недостаточности).
В ходе исследований сообщалось о разовых случаях развития отека губ, гортани, языка и лица, в том числе в сочетании с отеком дыхательных путей и голосовой щели, которые могут быть потенциально летальными. При развитии симптомов ангионевротического отека рекомендуется немедленно завершить прием валсартана и провести соответствующую терапию. Дальнейший прием валсартана пациентам, у которых на фоне терапии было зарегистрировано развитие ангионевротического отека, противопоказан. Сообщалось о возможной перекрестной гиперчувствительности между валсартаном и прочими препаратами, оказывающим влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
При сочетанном применении нескольких препаратов, которые угнетают ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в том числе влияющих на различные процессы данной системы, отмечается вероятность развития двойной блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая сопровождается повышением вероятности гипокалиемии, гипотензии и снижения активности почек (в том числе устойчивым к обычным методам терапии).
Взаимодействие с другими действующими веществами
Осторожности требует сочетанное применение валсартана с прочими препаратами, оказывающими влияние на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, в том числе ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Строго противопоказано применение валсартана или блокаторов ангиотензинпревращающего фермента сочетанно с алискиреном у лиц с сахарным диабетом или недостаточностью почек.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента при сочетанном приеме могут приводить к обратимому увеличению сывороточных уровней лития и повышению токсичности данного препарата. Аналогичные исследования сочетанного применения валсартана не проводились, однако вероятность повышения токсичности лития у пациентов, получающих валсартан, существует. При необходимости одновременного приема валсартана и препаратов лития следует измерять сывороточные уровни последнего и соответственно корректировать дозы.
Отмечается повышение вероятности гиперкалиемии при сочетанном приеме валсартана с препаратами калия, диуретиками, сохраняющими калий, а также гепарином и прочими лекарственными препаратами, прием которых может приводить к гиперкалиемии. При необходимости одновременного приема валсартана с подобными препаратами следует постоянно мониторить показатели калия в сыворотке и при необходимости проводить мероприятия, которые необходимы для коррекции водно-солевого баланса.
При одновременном приеме валсартана с ненаркотическими анальгетиками возможно снижение антигипертензивного действия, а также увеличение вероятности недостаточности почек и гиперкалиемии. Необходим постоянный контроль специалиста при необходимости сочетанного применения нестероидных противовоспалительных средств и ингибиторов рецепторов ангиотензина II.
Возможно повышение системной экспозиции активного вещества при сочетанном приеме с рифампицином, циклоспорином, ритонавиром или другими ингибиторами транспортеров OATP1B1 или MRP2. При назначении или отмене подобных препаратов пациентам, получающим валсартан, может требоваться коррекция дозы антигипертензивного препарата.
Не регистрировалось значительного взаимодействия валсартана с амлодипином, гидрохлоротиазидом, дигоксином, атенололом, циметидином, варфарином или глибенкламидом.
Передозировка
При передозировке валсартана у больных возможно возникновение артериальной гипотензии, а также развитие характерных для активного вещества побочных эффектов. Тяжелая передозировка валсартана может приводить к появлению сосудистого коллапса или шока.
Терапию передозировки проводят в зависимости от тяжести клинического состояния пациента, а также времени, которое прошло от момента принятия завышенной дозы активного вещества. Если с момента передозировки прошло не более 60 минут – пациенту промывают желудок и назначают сорбентные средства, после чего контролируют состояние и проводят мероприятия, необходимые для поддержания функциональной активности сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы. При артериальной гипотензии рекомендуется разместить пациента горизонтально с приподнятыми вверх нижними конечностями, при выраженной гипотензии проводят внутривенные инфузии для повышения объема циркулирующей крови.
Валсартан не выводится при проведении гемодиализа.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Эссенциальная [первичная] гипертензия (I10)
Застойная сердечная недостаточность (I50.0)
Вторичная гипертензия (I15)
Острый инфаркт миокарда (I21)
АТХ:
C09C A03