Рифампицин
Латинское название:
Rifampicinum
Химическое название
3-[[(4-Метил-1-пиперазинил)имино]метил]рифамицин
Химическая формула:
C43H58N4O12
Характеристика
Порошок с кристаллической структурой кирпично-красного цвета без запаха. Практически нерастворим в воде, мало растворим в формамиде и спирте, растворим в метиловом спирте и этилацетате, хорошо растворим в хлороформе.
Фармакологическое действие
Рифампицин – противотуберкулезное, бактерицидное, противолепрозное и антибактериальное лекарственное вещество, действие которого ассоциировано с его способностью нарушать продукцию РНК в бактериальных клетках. Рифампицин связывается с бета-субъединицей РНК-полимеразы и препятствует её присоединению к ДНК, вследствие чего предупреждается транскрипция РНК. Не отмечается влияния рифампицина на РНК-полимеразу человека. Вещество активно в отношении внутри- и внеклеточных возбудителей, наибольшая чувствительность отмечается у быстро размножающихся внеклеточных возбудителей.
В клинических исследованиях есть упоминания об эффективности рифампицина в отношении поксвирусов, вероятно, подобное действие связано с нарушением образования наружной оболочки.
Низкие уровни рифампицина оказывают влияние на Rickettsia typhi, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Brucella spp., Staphylococcus aureus, Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Staphylococcus epidermidis.
К действию рифампицина в высоких концентрациях чувствительны Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella, Proteus, Escherichia coli, Neisseria meningitidis. Кроме того, чувствительность к рифампицину проявляется у штаммов некоторых грамположительных анаэробов, включая Clostridia difficile.
Устойчивы к действию рифампицина штаммы Mycobacterium fortuitum, Enterobacteriaceae, а также неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы.
При использовании терапевтических доз рифампицин создает в очагах поражения уровни, которые превышают в 100 раз минимальные ингибирующие концентрации для возбудителей туберкулеза. Отмечается быстрое возникновение резистентности при монотерапии, что обусловлено снижением проникновения активного вещества в клетку бактерий или мутацией РНК-полимеразы бактерий. Не регистрировалось перекрестной резистентности с антибиотиками других групп.
Фармакокинетика
После перорального использования рифампицин быстро абсорбируется, при сочетанном приеме с жирной пищей биодоступность снижается на 30%. Отмечается также снижение биодоступности рифампицина при продолжительной терапии. Для рифампицина характерен эффект первого прохождения сквозь печень и кишечно-печеночная рециркуляция. Порядка 84–91% активного вещества в сыворотке связывается белками. Пиковый уровень в плазме после приема 600 мг перорально составляет 7–9 мкг/мл спустя 2–2,5 часа у взрослых пациентов (у пациентов младшего возраста при приеме 10 мг/кг пиковый уровень может достигать 11 мкг/мл).
При введении в вену пиковый уровень устанавливается в конце капельного введения и достигает 9–17,5 мкг/мл. Эффективный уровень рифампицина в сыворотке сохраняется на протяжении 8-12 часов. Показатель кажущегося объема распределения достигает 1,6 л/кг у взрослых и 1,2 л/кг у детей.
Часть рифампицина, которая не связывается белками сыворотки, хорошо проникает в ткани (включая костную). Терапевтические уровни рифампицина регистрируются в содержимом каверн, плевральном и перитонеальном экссудате, слюне, мокроте, назальном секрете. Наивысшие уровни рифампицина создаются в почках и печени, также активное вещество при воспалении мозговых оболочек может проходить через ГЭБ.
Превращается в печени с образованием активного и неактивных производных. Рифампицин является значительным индуктором микросомальных ферментов системы Р450, а также ферментов кишечной стенки. Рифампицин метаболизируется системой Р450 и частично ускоряет собственный метаболизм (при однократном приеме рифампицина системный клиренс составляет порядка 6 л/ч, при повторном – 9 л/ч). Время полувыведения достигает 2,5 часов после разового приема 300 мг, 3–4 часов после разового приема 600 мг и 5 часов после разового приема 900 мг. При повторных приемах время полувыведения может снижаться (до 1–2 часов после приема 600 мг).
У больных с нарушенной активностью почек время полувыведения рифампицина увеличивается (клинически значимое увеличения времени полувыведения отмечается при приеме более 600 мг/сутки). У больных с нарушенной функцией гепатобилиарной системы тоже регистрируется повышение времени полувыведения и увеличение сывороточных уровней рифампицина.
Экскретируется в форме производных с желчью (до 65% принятой дозы) и почками (не более 15% в неизменном виде и не более 22% в виде производных). Отмечается увеличение дозы почечной экскреции общем клиренсе рифампицина при увеличении дозы активного вещества. Некоторая часть рифампицина может выводиться со слезной жидкостью, потом, мокротой, слюной и прочими жидкостями.
Показания к применению
Рифампицин используют в терапии пациентов с различными формами туберкулеза (исключительно в составе комплексной терапии, учитывая быстрое возникновение резистентности при монотерапии).
Рифампицин может назначаться при лепре (в том числе при мультибациллярных типах в комплексе с дапсоном).
Рифампицин можно назначать пациентам с инфекционными заболеваниями, которые ассоциированы с чувствительными возбудителями (в случаях, когда антибиотики первого ряда неэффективны или не могут быть использованы).
В комплексе с тетрациклиновыми антибиотиками рифампицин может применяться в лечении пациентов с бруцеллезом.
Рифампицин может использоваться в лечении пациентов с менингококковым менингитом, а также с целью профилактики при высоком риске менингококкового менингита.
Способ применения
Рифампицин выпускают в форме пероральных и парентеральных препаратов. Дозирование активного вещества зависит от показаний, индивидуальных особенностей пациента, формы выпуска препарата и сопутствующей терапии.
Пероральное применение рифампицина
Рекомендуется принимать пероральные препараты рифампицина за 30–60 минут до еды.
Пациентам с туберкулезом обычно рекомендуется прием рифампицина в дозе 0,45 г в сутки (за один прием). Лицам с массой тела свыше 50 кг допускается повышение дозы до 0,6 г/сутки. Средний курс терапии зависит от тяжести заболевания и может длиться до 1 года.
Больным от 3 лет при туберкулезе рекомендуется назначение 10 мг/кг/сутки, но не более 0,45 г/сутки. Если пациент плохо переносит однократный прием рифампицина, суточную дозу можно поделить на 2 приема.
При лепре действующее вещество следует применять по схеме 0,3–0,45 г/сутки за один прием на протяжении 3–6 месяцев, после чего делают перерыв 1 месяц и проводят ещё один цикл лечения. Альтернативной схемой приема рифампицина при лепре является назначение 0,45 г/сутки на протяжении 2–3 недель каждые 2–3 месяца курсом до 1–2 лет. Также допускается прием рифампицина в дозе 0,45 г/сутки 2–3 раза в неделю курсом 6 месяцев.
При инфекционных заболеваниях нетуберкулезного генеза взрослым пациентам рекомендуется назначение 0,45–0,9 г/сутки, больным младшего возраста 8–10 мг/кг/сутки.
Пациентам с острым течением гонореи допускается назначение однократного приема 0,9 г/сутки. По решению специалиста курс лечения можно увеличивать до 2 дней.
С целью профилактики бешенства взрослым пациентам рекомендуется назначение 0,45–0,6 г/сутки. При высоких рисках, например при укусе в кисти рук или область головы, дозу рифампицина можно увеличить до 0,9 г/сутки. Больным до 12 лет рекомендуется назначение 8–10 мг/кг/сутки. Общую суточную дозу рекомендуется делить на несколько приемов. Курс профилактического приема составляет 5–7 дней. Следует учитывать, что курс лечения бешенства должен включать активную иммунизацию.
Парентеральное применение рифампицина
Парентерально растворы рифампицина вводят исключительно в вену.
Пациентам с туберкулезом рекомендуется введение 0,45 г/сутки, при прогрессирующих или тяжело протекающих формах туберкулеза допускается повышение дозы до 0,6 г/сутки. Продолжительность внутривенного введения следует рассчитывать в зависимости от переносимости препарата (допускается парентеральное применение рифампицина на протяжении 1 месяца с последующим продолжением терапии пероральными формами).
При инфекционных заболеваниях нетуберкулезного генеза взрослым пациентам рекомендуется назначение 0,3–0,9 г/сутки. Суточную дозу вводят за 2-3 инъекции. Курс терапии составляет 7–10 дней.
Парентеральные препараты рифампицина вводят исключительно внутривенно капельно. Наивысшая суточная доза 10 мг/кг, но не более 600 мг/сутки. Больным младшего возраста допускается назначение 10–20 мг/кг/сутки, но не больше 600 мг.
Для приготовления инфузионного раствора применяют 5% раствор глюкозы. Рекомендуется каждые 0,15 г рифампицина растворять в 2,5 мл воды для инъекций, а после полного растворения порошка добавлять 125 мл 5% глюкозы для инфузий.
Побочные действия
При применении рифампицина у пациентов регистрировалось появление следующих побочных симптомов:
- ЦНС: снижение зрения, атаксия, головная боль, дезориентация.
- ССС и система крови: флебит (при введении в вену), снижение артериального давления (при быстром инъекционном введении), лейкопения, острая форма гемолитической анемии, тромбоцитопеническая пурпура.
- ЖКТ: снижение аппетита, кандидозные поражения ротовой полости, рвота, тошнота, эрозивный гастрит, нарушения пищеварения, диарея, боль в эпигастрии и абдоминальной области, увеличение уровня трансаминаз печени, гипербилирубинемия, псевдомембранозный колит, гепатит, желтуха, поражения поджелудочной железы.
- Мочеполовая система: канальцевый некроз, интерстициальный нефрит, нарушения менструального цикла, острая форма недостаточности почек.
- Гиперчувствительность: крапивница, зуд, отек Квинке, лихорадка, слезотечение, бронхоспазм, эозинофилия.
Также при терапии рифампицином у некоторых больных возможно появление мышечной слабости, артралгии, гриппоподобного синдрома, порфирии и герпеса.
Противопоказания
Рифампицин не применяют в лечении пациентов с гиперчувствительностью, в том числе с аллергической реакцией на применение прочих препаратов группы рифампицинов.
Активное вещество противопоказано пациентам с тяжело протекающими нарушениями функции печени и почек.
Рифампицин не назначают пациентам, которые на протяжении года до предполагаемого лечения перенесли вирусный гепатит, а также пациентам с желтухой (в том числе механической).
Парентеральные препараты рифампицина противопоказаны пациентам с флебитом, а также сердечно-легочной недостаточностью 2–3 степени.
В детском возрасте рифампицин применяется только по решению врача.
Осторожность необходима при назначении рифампицина пациентам с алкоголизмом (в связи с высоким риском гепатотоксичности).
Особенности применения
Использование рифампицина в первом триместре беременности строго противопоказано. Во второй и третьей трети беременности рифампицин можно применять только по рекомендации специалиста и по жизненным показаниям (учитывая значительные риски для плода). Активное вещество проникает сквозь плацентарный барьер и создает уровни в сыворотке плода порядка 33% сывороточных уровней матери. В исследованиях токсичности рифампицина у животных было выявлено тератогенное действие, в частности регистрировалось нарушение остеогенеза и токсическое влияние на эмбрион. Также в исследованиях на животных было показано, что высокие дозы рифампицина приводят к порокам внутриутробного развития, в том числе к появлению расщелины неба и верхней губы, а также расщелины позвоночника. Применение рифампицина на последних сроках беременности может приводить к развитию значительного послеродового кровотечения и кровотечения у новорожденного. Не рекомендуется планировать беременность во время терапии рифампицином.
Рифампицин проникает в грудное молоко (ребенок получает с молоком не более 1% дозы, принятой матерью).
В терапии пациентов с нетуберкулезными заболеваниями рифампицин следует применять только в случае неэффективности прочих препаратов.
Больным с измененной функцией почек следует снижать дозу рифампицина таким образом, чтобы она не превышала 600 мг/сутки.
Необходима осторожность в терапии больных младшего возраста, а также недоношенных детей и истощенных больных. Рекомендуется дополнительное назначение новорожденным витамина К на фоне терапии рифампицином.
Пациентам с ВИЧ, которые принимают ингибиторы ВИЧ-протеаз, рифампицин назначают осторожно.
При использовании глюкозы в качестве растворителя пациентам с сахарным диабетом следует вводить 2 ЕД инсулина на каждые 4–5 г глюкозы.
У больных, у которых регистрируется развитие гриппоподобного синдрома, рекомендуется переход с интермиттирующей схемы на ежедневный прием с постепенным увеличением дозы рифампицина.
Рекомендуется переходить на пероральный прием с парентерального введения при появлении такой возможности (учитывая значительный риск флебита при введении в вену).
Пациентам, которые получают рифампицин, требуется контроль активности почек, гепатобилиарной системы и картины крови (1 раз в 2 недели в начале терапии и 1 раз в месяц в дальнейшем).
Следует избегать приема алкоголя на фоне терапии рифампицином (в связи с риском тяжелой гепатотоксичности).
Отмечается лучшая переносимость рифампицина при постоянном приеме (в сравнении с интермиттирующим).
Если ребенку сложно принять капсулу, допускается смешивание содержимого капсулы с желе или яблочным пюре.
Рифампицин окрашивает биологические жидкости в оранжевый цвет, что может приводить к окрашиваю зубных протезов и контактных линз.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Отмечается уменьшение эффективности кортикостероидов, непрямых антикоагулянтов, препаратов наперстянки, гипогликемических препаратов, противоэпилептических и антиаритмических средств, нортриптилина, фенитоина, метадона, дапсона, галоперидола, пероральных контрацептивов и прочих эстрогенсодержащих препаратов, бензодиазепинов, доксициклина, хлорамфеникола, тироксина, кетоконазола, тербинафина, итраконазола, теофиллина, азатиоприна, циклоспорина, блокаторов бета-рецепторов, флувастатина, эналаприла, циметидина и прочих препаратов, которые интенсивно метаболизируются при участии системы Р450 при сочетанном приеме с рифампицином.
Наркотические анальгетики, кетоконазол и антихолинергические препараты снижают биодоступность рифампицина при сочетанном использовании.
Уровни рифампицина в сыворотке увеличиваются при сочетанном приеме с пробенецидом и ко-тримоксазолом.
Возможно повышение гепатотоксичности и риска нейтропении при сочетанном применении с пиразинамидом и изониазидом (у пациентов с заболеваниями печени).
Передозировка
При использовании завышенных доз рифампицина у пациентов возможно появление желтухи, рвоты, боли в эпигастрии, увеличения размеров печени, периорбитального отека и отека лица, а также затуманивания сознания, отека легких, судорог, летаргии, психических нарушений и синдрома красного человека (рифампицин окрашивает кожу в красно-оранжевый цвет).
При передозировке рифампицина проводят мероприятия, направленные на снижение абсорбции (индукция рвоты, энтеросорбенты), при пероральном приеме, или немедленно прекращают введение активного вещества при парентеральном использовании.
При передозировке может быть показан форсированный диурез и симптоматическое лечение.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически (A15)
Туберкулезный менингит G01* (A17.0)
Туберкулез других органов (A18)
Лепра [болезнь Гансена] (A30)
Менингококковая инфекция (A39)
Бактериальная пневмония, не классифицированная в других рубриках (J15)
Остеомиелит (M86)
Острый тубулоинтерстициальный нефрит (N10)
Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (N11)
Туберкулез (A15-A19)
Бруцеллез неуточненный (A23.9)
Лепра неуточненная (A30.9)
Менингококковый менингит G01* (A39.0)
Бактериальная инфекция неуточненная (A49.9)
АТХ:
J04A B02