Метотрексат
Латинское название:
Methotrexatum
Химическое название
N-[4-[[(2,4-Диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L-глутаминовая кислота
Химическая формула:
C20H22N8O5
Характеристика
Лиофилизированная пористая масса, от желтого до желто-коричневого цвета, растворима в воде.
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, цитостатическое.
Фармакодинамика
Действует в S-фазе клеточного цикла. Механизм действия связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов и тимидилата в результате необратимого связывания с дигидрофолатредуктазой, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат. Является активным иммунодепрессантом, оказывает подавляющее воздействие на клетки патологического новообразования.
Фармакокинетика
Степень абсорбции – высокая, когда доза принятого вещества не превышает 80 мг/м2, в обратном случае – всасывание снижается в несколько раз.
Связывание с белками плазмы достигает уровня 50–60 %.
В печени подвергается биотрансформации с образованием полиглутаматов и 7-гидроксиметотрексата, а также в кишечнике под воздействием кишечной микрофлоры. Имеет свойство кумулировать.
Период полувыведения пропорционально зависит от дозы принятого вещества и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч – высоких доз метотрексата. Основная часть вещества экскретируется почками в неизмененном виде на протяжении суток.
Показания к применению
Спектр патологий, при которых наблюдается положительная динамика при применении метотрексата, следующий:
- хориокарцинома матки;
- острый лимфолейкоз;
- опухоли ЦНС;
- рак молочной желез;
- рак головы и шеи;
- рак легких, мочевого пузыря, желудка;
- болезнь Ходжкина;
- неходжкинская лимфома;
- ретинобластома;
- остеосаркома;
- рефрактерный псориаз;
- ревматоидный артрит.
Способ применения
Применяется внутрь и парентерально.
Доза вещества для каждого пациента напрямую зависит от его веса. Пути введения метотрексата также разные, основываются на специфике заболевания и индивидуальных особенностях организма пациента.
Основные принципы применения средства приведены в следующей таблице:
|
Заболевание |
Пути введения |
Доза метотрексата |
Особенности терапии |
|
Хорионэпителиома и похожие трофобластические заболевания |
В/м |
15–30 мг |
Ежедневно на протяжении 5 суток. Всего – 3–5 курсов с перерывом в 1 неделю |
|
Рак молочной железы с метастазами в паховых лимфоузлах |
В/в |
40 мг/м2 |
В 1-й, в 1-й и 3-й или в 1-й и 8-й дни терапии |
|
Лейкозы |
В/м |
40–60 мг/м2 |
Ежедневно на протяжении 4–6 недель в комбинации с преднизолоном |
|
20–30 мг/м2 |
2 р./неделю для закрепления результатов лечения |
||
|
Менингеальный лейкоз |
Интратекально |
12 мг/м2 |
Применяется до тех пор, пока не нормализируется клеточный состав СМЖ |
|
Лимфомы, I–II стадии |
Перорально |
10–25 мг |
Через день, всего – 4–8 дней |
|
Лимфомы, III стадия |
|
0,625–2,5 мг/кг веса тела |
Ежедневно. Лечение проводится курсами с перерывами в 7–10 дней |
|
Грибовидный микоз |
Перорально |
2,5–10 мг |
Ежедневно на протяжении нескольких недель или месяцев |
|
В/м |
50 мг |
1 р./неделю |
|
|
25 мг |
2 р./неделю |
||
|
Псориаз |
Перорально, в/м, в/в |
5–10 мг (начальная терапия) |
1 р./неделю |
|
10–30 мг (в период активного лечения) |
1 р./неделю. В период поддерживающей терапии доза средства уменьшается до минимально допустимой, а промежутки между введениями – увеличиваются |
Для парентерального введения метотрексат растворяют в 5% р-ре глюкозы или 0, 9% р-ре NaCl. Следует помнить, что разведенное вещество пригодно к применению на протяжении суток.
Терапия веществом достаточно длительная, а применение поддерживающих доз может длиться годами.
При таких заболеваниях как артрит, микоз и псориаз, метотрексат назначается только в исключительных случаях, когда другие средства не проявляют достаточной эффективности в лечении.
Побочные действия
Частота появлений неблагоприятных последствий терапии увеличивается при превышении недельной дозы метотрексата, которая составляет 20 мг и является средне допустимой терапевтической дозой.
При прохождении курса лечения нельзя превышать назначенную лечащим врачом дозу вещества, а также длительность его применения. Нельзя самостоятельно прекращать приемы средства, не закончив полного курса терапии, иначе спустя некоторое время симптомы заболевания могут возобновиться.
В ходе лечения пациенты могут почувствовать ухудшение общего самочувствия, связанного с развитием следующих побочных проявлений:
|
Органы и системы |
Возможные побочные действия |
|
ЖКТ |
Тошнота Рвота Стоматит Фарингит Жидкий стул Энтерит Кровотечения Язвенное поражение кишечника Сбои в нормальном функционировании печени |
|
НС и органы чувств |
Головная боль Патологические изменения головного мозга Галлюцинации Нарушения сна Сонливость Мигрень Паралич Гемипарез Тремор Кома Снижение остроты зрения Конъюнктивит Вкусовые расстройства |
|
ССС и гемостаз |
Гипотензия Анемия Снижение количества тромбоцитов, нейтрофилов и лимфоцитов Геморрагия Тромбоэмболические изменения |
|
Дыхательная система |
Диспноэ Фиброз легких Пневмонит Усугубление течения инфекционных заболеваний легких |
|
Мочеполовая система |
Дисфункция почек Гематурия Цистит Азотемия Гематурия Дисменорея Фетальные дефекты Снижение полового влечения |
|
Кожные покровы |
Сыпь Алопеция Экзема Покраснение Синдром Стивенса – Джонсона |
|
Прочие |
Аллергические реакции Иммуносупрессия Остеопороз Васкулит |
Противопоказания
Метотрексат нельзя применять в случае наличия нижеуказанных патологий:
- наличие гиперчувствительности к веществу;
- иммунодефицит;
- анемия;
- низкий уровень лейкоцитов и тромбоцитов в крови;
- лейкоз с геморрагическим синдромом;
- беременность и лактация;
- печеночная или почечная недостаточность.
Особенности применения
Введение метотрексата происходит только в медицинском учреждении под присмотром высококвалифицированных медработников. При развитии побочных действий в ответ на применение вещества оперативно применяются меры по устранению возникших последствий, проводится обследование пациента, назначение необходимых дополнительных препаратов, применяется симптоматическое лечение. В случае развития серьезных инфекционных или других патологий на фоне терапии метотрексатом доза вещества уменьшается или средство вовсе отменяется, назначается лечение сопутствующих заболеваний.
Не противопоказано вещество для терапии пациентов детского возраста, согласно показаниям, но все же является нежелательным в применении детьми до 3 лет.
Средство ограничено применяется при инфекционных заболеваниях, язвах полости рта и ЖКТ, подагре, риске гиперурикемии.
Лечение пациентов с сахарным диабетом должно проводиться под повышенным вниманием со стороны врача.
На протяжении терапии обязательным является предупреждение развития интоксикации организма вследствие влияния метотрексата. С этой целью необходимо регулярно проводить клинический и биохимический анализы периферической крови и мочи. На фоне полученных результатов врач может принимать меры по коррекции лечения, а именно: уменьшать/увеличивать дозу вещества или вовсе прекращать лечение, назначать дезинтоксикационную терапию. Дополнительно данные обследования назначаются перед началом лечения, а также после каждого увеличения доз средства.
Всем пациентам без исключения, независимо от способа применения вещества, необходимо постоянно держать на контроле функциональное состояние печени и почек. Особенно это касается пациентов возрастом от 65 лет.
Прием этанолсодержащих напитков влияет на нормальное функционирование печени, оказывая при этом токсическое воздействие на данный орган.
Следует исключить активные занятия спортом для предупреждения травматизма и кровоизлияний. Осторожно обращаться с острыми и режущими предметами, поскольку данное вещество существенно замедляет процесс эпителизации тканей.
Доказано, что метотрексат усиливает чувствительность кожных покровов к воздействию UV-лучей, что следует учитывать пациентам с псориазом, поскольку ультрафиолет способствует усугублению заболевания.
Не рекомендуется лечение веществом пациенток женского пола, планирующих в ближайшем будущем беременность.
Пациентам мужского пола необходимо иметь в виду, что вещество оказывает угнетающее действие на репродуктивную функцию организма, в частности подавляет развитие мужских половых клеток (сперматозоидов).
Исходя из индивидуальных особенностей организма, концентрация внимания и общее самочувствие пациентов, принимающих терапию метотрексатом, как правило, ухудшается, что следует учитывать во время работы с транспортными средствами и механизмами.
Применение в период беременности и лактации
На сегодняшний день есть информация о неблагоприятном влиянии вещества на течение беременности, внутриутробное развитие плода, а также жизнь плода в целом. Терапия беременных женщин метотрексатом категорически противопоказана.
Возможность применения метотрексата в период лактации исключена. Также можно остановить грудное вскармливание на некоторое время, которое соответствует длительности курса лечения, а затем постепенно его возобновить.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Нельзя применять другие ЛС совместно с метотрексатом, поскольку в данном случае неизбежно или практически неизбежно развитие нежелательных проявлений, в результате фармацевтической несовместимости применяемых средств.
На сегодняшний день изученными являются следующие взаимодействия, которых рекомендуется избегать:
- НПВС, барбитураты, сульфаниламиды, кортикостероиды, тетрациклины, триметоприм, хлорамфеникол, парааминобензойная и парааминогиппуровая кислоты, пробенецид (способствуют развитию интоксикации организма);
- ацикловир (провоцирует нарушение функций ЦНС).
Следует иметь в виду, что метотрексат усиливает действие непрямых производных кумарина или индандиона. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. Совместное применение аспарагиназы и метотрексата может привести к блокированию действия последнего. В комбинации с цитарабином возможно проявление усиленного эффекта уничтожения злокачественных клеток.
Снижает эффективность живых вирусных вакцин.
Передозировка
Применение вещества в избыточном количестве влечет за собой возникновение следующих симптомов:
- рвота;
- понижение АД;
- дисфункция почек;
- мышечные судороги;
- кома;
- летальный исход.
Одним из самых важных факторов в оказании помощи при отравлении является введение кальция фолината как можно скорее, который можно применять неоднократно, в зависимости от тяжести состояния потерпевшего. Кроме того, применяется симптоматическое лечение, а именно: в/в введение 0,9% р-ра NaCl, проведение ощелачивания мочи.
Условия хранения
Температура хранения не должна превышать 25˚С. Беречь от солнечных лучей. Категорически запрещено использовать средство по окончанию срока годности, обозначенного датой на упаковке.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Злокачественное новообразование пищевода (C15)
Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков (C22)
Злокачественное новообразование бронхов и легких (C34)
Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей (C40)
Другие злокачественные новообразования кожи (C44)
ЗНО соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи (C49.0)
Злокачественное новообразование молочной железы (C50)
Злокачественное новообразование шейки матки (C53)
Злокачественное новообразование яичника (C56)
Злокачественное новообразование полового члена (C60)
Злокачественное новообразование яичка (C62)
Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки (C64)
Злокачественное новообразование мочевого пузыря (C67)
Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз] (C81)
Острый лимфобластный лейкоз (C91.0)
Псориаз (L40)
Серопозитивный ревматоидный артрит (M05)
Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки (C00-C14)
Злокачественные новообразования органов пищеварения (C15-C26)
Злокачественное новообразование желудка (C16)
Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха (C30)
Злокачественные новообразования органов дыхания и грудной клетки (C30-C39)
Злокачественное новообразование придаточных пазух (C31)
Злокачественное новообразование гортани (C32)
Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (C41)
Мезотелиома (C45)
Злокачественные новообразования мезотелиальных и мягких тканей (C45-C49)
Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей (C49)
Злокачественное новообразование тела матки (C54)
Злокачественное новообразование плаценты (C58)
ЗНО сетчатки (C69.2)
Злокачественное новообразование головного мозга (C71)
ЗНО головы, лица, шеи (C76.0)
Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей (C81-C96)
Фолликулярная [нодулярная] неходжскинская лимфома (C82)
Диффузная неходжкинская лимфома (C83)
Лимфома крупноклеточная диффузная - ретикулосаркома (C83.3)
Опухоль Беркитта (C83.7)
Грибовидный микоз (C84.0)
Болезнь Сезари (C84.1)
Другие неуточненные типы неходжкинской лимфомы (C85)
Лимфосаркома (C85.0)
Ревматоидный артрит неуточненный (M06.9)
АТХ:
L01BA01