Гентамицин

Латинское название: 

Gentamycinum

Химическое название

Комплекс антибиотиков, продуцируемых Micromonospora purpurea n. sp. – Гентамицин С1, Гентамицин С2 и Гентамицин С1А (в виде сульфата)

Химическая формула: 

C21H43N5O7

Характеристика

Сульфат гентамицина – порошок или пористая масса белого или кремового цвета. Гигроскопичное вещество, хорошо растворимое в воде и практически не растворимое в спирте.

Фармакологическое действие

Гентамицин – антибактериальное лекарственное вещество, обладающее широким спектром действия.

Активное вещество связывается с субъединицей рибосом 30S, что приводит к нарушениям синтеза белка (вследствие предупреждения образования комплексов транспортной и матричной РНК, нарушения считывая генетического кода и образования нефункциональных белков). Гентамицин в высоких концентрациях приводит к нарушениям барьерной функции мембраны бактерий, что приводит к гибели последних.

К гентамицину отмечается чувствительность у ряда грамнегативных и грампозитивных бактерий, включая индолотрицательные и индолположительные штаммы Proteus spp., а также бактерии Klebsiella spp., Campylobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli, Providencia spp., Pseudomonas spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Acinetobacter spp., Klebsiella spp. и Staphylococcus spp.

Устойчивы к влиянию гентамицина (минимальные концентрации более 8 мл/л) штаммы Providencia rettgeri, Clostridium spp., Bacteroides spp., Treponema pallidum, Neisseria meningitidis, Streptococcus spp.

При комбинированном использовании гентамицина с пенициллиновыми антибиотиками, которые оказывают влияние на синтез клеточных стенок бактерий, отмечается эффективность в отношении заболеваний, ассоциированных с Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Enterococcus durans, Enterococcus avium, Streptococcus faecalis, Streptococcus faecium, Streptococcus durans.

При повторных использованиях гентамицина резистентность развивается достаточно медленно, однако возможно появление перекрестной резистентности у штаммов, устойчивых к действию канамицина и неомицина. Не отмечается активности гентамицина в отношении анаэробных микроорганизмов, вирусов, грибов и простейших.

 

Фармакокинетика

В пищеварительном тракте гентамицин абсорбируется плохо (при необходимости системного применения активного вещества рекомендуют парентеральные формы). После введения в мышцу хорошо абсорбируется в системный кровоток со временем достижения наивысших сывороточных уровней 0,5–1,5 часа, при введении в мышцу путем 30-минутной инфузии – 30 минут, после 60-минутной инфузии – 15 минут. Показатели плазменных уровней гентамицина после введения в мышцу или вену в дозе 1,5  мг/кг составляет порядка 6 мкг/мл.

В системном кровотоке не более 10% гентамицина связывается белками. Средний показатель объема распределения достигает 0,26 л/кг, у пациентов младшего возраста – 0,2–0,4 л/кг. Терапевтические уровни гентамицина создаются в перитонеальной, синовиальной, плевральной, асцитической, перикардиальной и лимфатической жидкости, тканях почек, печени и легких, а также в моче, грануляциях, гное. Более низкие уровни гентамицина создаются в мышцах, костной и жировой ткани, грудном молоке, желчи, водянистой влаге глаза, мокроте, бронхиальном секрете и спинномозговой жидкости. При отсутствии воспаления мозговых оболочек активный компонент практически не проникает через ГЭБ, однако при менингите уровень гентамицина в спинномозговой жидкости возрастает (при этом у пациентов младшего возраста уровни активного вещества в ликворе выше, чем у взрослых пациентов).

Гентамицин проникает сквозь плаценту. В организме не метаболизируется, средний показатель времени полувыведения гентамицина составляет 2–4 часа.

Экскретируется в значительной степени почками; кроме того, некоторая часть выводится с желчью. При нормальной активности почек в первые сутки от введения экскретируется до 70–95% активного вещества с созданием в моче концентрации более 100 мкг/мл. При снижении клубочковой фильтрации отмечается значительное снижение скорости экскреции.

При проведении гемодиализа отмечается значительное снижение сывороточных уровней гентамицина (каждые 4–6 часов диализа уровень гентамицина снижается вдвое, при этом при проведении перитонеального диализа за 48–72 часа процедуры выводится 25% введенной дозы гентамицина).

При повторных применениях гентамицина возможна кумуляция (преимущественно в проксимальных отделах почечных канальцев и лимфатическом пространстве внутреннего уха).

При использовании гентамицина в форме местных офтальмологических средств не регистрируется значительной системной абсорбции.

При использовании наружно гентамицин практически не абсорбируется, однако при использовании на значительных поверхностях или поврежденных кожных покровах возможно быстрое проникновение гентамицина в системный кровоток.

При применении гентамицина в форме коллагеновой губки, пропитанной раствором активного вещества, отмечается продолжительный антибактериальный эффект (подобные пластины вводят в полости или раны, что позволяет сохранять терапевтический эффект в зоне имплантации до 15 дней). В первые дни после имплантации губки терапевтические уровни гентамицина создаются путем парентерального введения, далее уровни противомикробного препарата обнаруживаются в сыворотке в субтерапевтических концентрациях. Полностью выводится гентамицин из участка имплантации губки за 14–20 дней.

Показания к применению

Парентеральные формы гентамицина применяют при бактериальных инфекционных заболеваниях, ассоциированных с чувствительной к активному веществу патогенной флорой, в том числе заболеваниями дыхательной системы (включая эмпиему плевры, пневмонию и бронхит), осложненными формами урогенитальных инфекций, поражениями суставов, мягких тканей, костей и кожи, а также абдоминальными инфекциями и инфекциями ЦНС.

Парентеральные формы гентамицина также могут применяться при ожоговых и раневых инфекциях, гонорее, сепсисе и отите.

Наружно гентамицин применяют в терапии пациентов с бактериальными инфекционными поражениями мягких тканей и кожи, включая пиодермию, фурункулез поверхностный фолликулит, паронихию и сикоз.

Наружные формы гентамицина также могут применяться при инфицированных дерматитах, ранах и язвенных поражениях кожи, ожогах, инфицированных укусах насекомых, вульгарных угрях, кистах и абсцессах кожи, а также в случаях вторичного бактериального инфицирования на фоне вирусных и грибковых инфекций кожи.

Офтальмологические препараты гентамицина применяют при блефарите, бактериальном дакриоцистите, блефароконъюнктивите, кератите, конъюнктивите, ячмене, склерите, эписклерите, иридоциклите и язве роговицы.

Способ применения

Гентамицин применяют в виде парентеральных, офтальмологических и наружных лекарственных форм.

 

Парентеральное применение гентамицина

Инъекционные формы гентамицина вводят внутримышечно и внутривенно. Дозы активного вещества, способ введения и схему терапии определяют в зависимости от типа инфекции и переносимости гентамицина, а также массы тела пациента.

Взрослым пациентам обычно рекомендуется введение 3 мг/кг/сутки при инфекциях средней степени тяжести (суточную дозу гентамицина делят на 2–3 инъекции). Наивысшая доза активного вещества может применяться при тяжелых инфекциях и составляет 5 мг/кг/сутки (наивысшую дозу следует делить на 3–4 инъекции). Пациентам с ожирением при расчете дозы следует использовать меньшие количества гентамицина, так как активное вещество не накапливается в жировой ткани и распределяется во внеклеточной жидкости. Количество гентамицина следует рассчитывать, исходя из показателей фактической массы тела у пациентов без ожирения (дополнительно не более 20% к показателям идеальной массы тела, в противном случае дозу рассчитывают по формуле идеальная масса тела + 0,4 (фактическая масса тела минус идеальная масса тела).

Средний курс терапии составляет 7–10 суток, однако может быть увеличен в случае тяжелых инфекций, а также осложненного течения инфекции. При необходимости продолжительного использования гентамицина обязателен контроль активности почек, вестибулярного аппарата и слуха (вероятность нефро- и ототоксичности возрастает при применении активного вещества более 10 дней).

Пациентам младшего возраста до 3 лет рекомендуется назначать гентамицин только по жизненным показаниям в дозах 1,5–3 мг/кг/сутки в зависимости от возраста, но не более 5 мг/кг/сутки при тяжелых инфекциях. Дозу гентамицина детям делят на 2–3 инъекции. Учитывая вариабельность фармакокинетики у пациентов младшего возраста, следует определять уровень гентамицина в сыворотке у таких пациентов ежедневно (спустя час от инъекции доза в плазме не должна превышать 4 мкг/мл).

Пациентам со сниженной почечной фильтрацией следует снижать дозу гентамицина (с целью предупреждения развития токсичности, однако при этом уровень гентамицина в сыворотке должен обеспечивать адекватный терапевтический эффект). Таким пациентам следует постоянно определять уровень гентамицина в сыворотке (спустя 60 минут от инъекции уровень активного вещества в сыворотке должен составлять 5–10 мкг/мл). Обычно рекомендуется назначение стартовой дозы гентамицина 1–1,5 мг/кг/сутки, далее дозу корректируют в зависимости от показателей почечной фильтрации.

Пациентам с бактериальной инфекцией, которые находятся на диализе, рекомендуется введение 1–1,5 мг/кг/сутки гентамицина, при этом инъекцию проводят в конце процедуры диализа.

При необходимости внутривенного введения гентамицина рекомендуется использовать в качестве растворителя 5% глюкозу или 0,9% натрия хлорид в объеме 50–300 мл на одну инфузию (пациентам младшего возраста объем растворителя снижают). Среднее время инфузионного введения составляет 1–2 часа, конечная концентрация активного вещества в инфузионном растворе – 1 мг/мл.

 

Офтальмологическое применение гентамицина

Активное вещество в форме глазных капель вносят в конъюнктивальный мешок пораженного глаза до 4 раз в сутки. Продолжительность терапии определяется в зависимости от возбудителя инфекции. Следует учитывать, что флакон-капельница должна быть индивидуальной. Для предупреждения загрязнения глазных капель при внесении следует избегать контакта наконечника капельницы со слизистыми оболочками или кожей.

 

Наружное применение гентамицина

Активное вещество в форме мази следует наносить на сухую кожу. При наличии гноя или некротических масс до нанесения местного препарата гентамицина следует очистить раневую поверхность. Обычно рекомендуется применение мази до 3 раз в сутки, пациентам с ожогами рекомендуется нанесение местных препаратов гентамицина до 3 раз в неделю.

Следует учитывать, что при обширных ожогах или ранах доза гентамицина не должна превышать 200 мг разово. Средний курс терапии 7–14 дней.

При дерматологических заболеваниях допускается нанесение мази гентамицина под марлевую повязку.

Побочные действия

При использовании препаратов гентамицина у пациентов возможно появление следующих нежелательных эффектов:

  • ЦНС: подергивание мышц, атаксия, головная боль, ощущение онемения, парестезии, сонливость, эпилептические припадки, нарушения нервно-мышечной передачи, вертиго, головокружение, психоз (преимущественно у пациентов младшего возраста).
  • Органы чувств: шум в ушах, снижение слуха (вплоть до необратимой глухоты), лабиринтные и вестибулярные нарушения.
  • ССС: гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.
  • ЖКТ: рвота, гипербилирубинемия, увеличение активности трансаминаз печени, тошнота.
  • Мочеполовая система: почечный тубулярный некроз, нефротоксичность, в том числе протеинурия, олигурия, микрогематурия.
  • Гиперчувствительность: лихорадка, кожный зуд и сыпь, эозинофилия, ангионевротический отек.
  • Прочие: суперинфекция, лихорадка.

При использовании системных препаратов у пациентов младшего возраста возможно появление нарушений водно-электролитного равновесия, в том числе гипокалиемии, гипокальциемии и гипомагниемии.

При парентеральном введении гентамицина возможно появление местных реакций на участках где проводились инъекции, в том числе флебит и болезненность.

При использовании наружно возможно появление местных и генерализованных реакций гиперчувствительности, которые в отдельных случаях требуют отмены терапии. При использовании высоких доз гентамицина наружно возможна системная абсорбция.

При использовании капель офтальмологических, содержащих гентамицин, возможно появление аллергических реакций (включая отек конъюнктивы), жжения и зуда в глазах, покалывания в глазах, а также снижения остроты зрения.

Противопоказания

Гентамицин не применяют при непереносимости аминогликозидов, в том числе при указаниях в анамнезе на развитие реакций гиперчувствительности при местной или системной терапии антибиотиками данной группы.

Системные препараты гентамицина не применяют в терапии пациентов с выраженными нарушениями активности почек, сопровождающимися уремией и азотемией, а также при азотемии (при показателях остаточного азота в сыворотке более 150).

Гентамицин противопоказан пациентам с невритом слухового нерва, а также заболеваниями вестибулярного и слухового аппарата.

Препараты гентамицина не используют у пациентов с миастенией.

Относительными противопоказаниями к использованию системных форм гентамицина являются миастения, ботулизм (у таких пациентов возможно развитие нарушений нервно-мышечной передачи, что может провоцировать дальнейшее ослабление скелетной мускулатуры), паркинсонизм, недостаточность почек, дегидратация.

Системные препараты гентамицина следует с особой осторожностью применять в лечении пожилых пациентов, а также новорожденных и недоношенных детей.

Наружные препараты гентамицина следует с осторожностью применять на обширных поверхностях кожи у пациентов с миастенией, невритом слухового нерва, ботулизмом, паркинсонизмом, недостаточностью почек, а также у новорожденных и недоношенных детей и пожилых пациентов.

Особенности применения

При беременности гентамицин можно применять только при наличии жизненных показаний (не проводилось достаточных исследований активного вещества у пациентов данной категории). Сообщалось о развитии глухоты у плода при терапии антибиотиками группы аминогликозидов беременных женщин.

При необходимости использования гентамицина при лактации следует завершить грудное кормление.

При терапии гентамицином необходимо проводить определение сывороточных уровней активного вещества для предупреждения передозировки или недостаточных концентраций препарата в крови (предельный уровень гентамицина в сыворотке составляет 8 мкг/мл).

При использовании гентамицина парентерально следует тщательно следить за состоянием пациента (в связи с риском нарушения нервно-мышечной передачи и чрезмерной мышечной релаксации).

При терапии гентамицином у пациентов с заболеваниями мочевыделительной системы необходимо обеспечивать достаточную гидратацию. Отмечается увеличение риска нефротоксичности аминогликозидов при продолжительной терапии, использовании высоких доз, а также при наличии нарушений активности почек. При необходимости лечения более 10 дней подряд следует контролировать активность почек.

Для предупреждения нарушений слуха при терапии гентамицином необходимо несколько раз в неделю проводить исследование вестибулярной функции, в случае неудовлетворительных аудиометрических тестов следует снизить дозу гентамицина или отменить терапию.

Сообщалось о случаях развития резистентности во время терапии гентамицином, в таком случае необходимо отменить текущую антибиотикотерапию и подобрать эффективный препарат.

Взаимодействие с другими действующими веществами

Запрещено сочетанное использование гентамицина с прочими ототоксичными и нефротоксичными препаратами.

Пенициллиновые и цефалоспориновые антибиотики при сочетанном приеме с гентамицином повышают его эффективность и спектр антибактериального действия.

Отмечается повышение ототоксичности и нефротоксичности гентамицина при сочетанном применении с петлевыми диуретиками.

Регистрировалось развитие паралича дыхания при сочетанном использовании гентамицина с миорелаксантами.

Парентеральные препараты гентамицина запрещено смешивать в одной системе или шприце с прочими лекарственными препаратами (в частности сообщалось о несовместимости гентамицина с гепарином, прочими аминогликозидами, ампициллином, амфотерицином В, карбенициллином, клоксациллином, капреомицином, бензилпенициллином).

Передозировка

При использовании завышенных доз гентамицина у пациентов возможно снижение нервно-мышечной передачи (вплоть до остановки дыхания).

При передозировке гентамицина показано введение антихолинэстеразных препаратов (например, прозерина), а также препаратов кальция парентерально. До введения прозерина рекомендуется ввести атропин внутривенно в дозе 0,5–0,7 мг (при этом ожидается увеличение частоты пульса и спустя 1,5–2 минут вводят прозерин в дозе 1,5 мг). В случае если однократная инъекция прозерина не дает достаточного эффекта, допускается повторное введение той же дозы, при этом возможно появление брадикардии, которая купируется дополнительной инъекцией атропина.

Пациентам младшего возраста при передозировке гентамицина показано введение препаратов кальция. При тяжелой интоксикации может требоваться проведение искусственной вентиляции легких.

Допускается проведение гемодиализа с целью снижения сывороточного уровня гентамицина.

Условия хранения

При комнатной температуре.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

АТХ: 

J01G B03