Метформин
Латинское название:
Metforminum
Химическое название
N,N-диметилимиддикарбоимиддиамид (в виде гидрохлорида)
Химическая формула:
C4H11N5
Характеристика
Гидрохлорид метформина, применяемый в медицине, – кристаллический порошок белого цвета или бесцветный, который хорошо растворяется в воде и практически не растворяется в хлороформе, эфире и ацетоне.
Фармакологическое действие
Метформин – гипогликемический препарат, способствующий снижению показателей глюкозы сыворотки натощак и после приема пищи. Метформин приводит к снижению уровня гликозилированного гемоглобина, а также увеличивает толерантность к глюкозе. При приеме метформина регистрируется снижение продукции глюкозы печенью, снижение интестинальной абсорбции глюкозы, а также увеличение чувствительности периферических тканей к инсулину (что способствует повышению метаболизма глюкозы в клетках).
Метформин не оказывает влияния на бета-клетки островков поджелудочной железы (при приеме метформина у некоторых пациентов даже регистрируется снижение базального и стимулированного уровня инсулина).
Применение метформина способствует нормализации липидного профиля у больных с сахарным диабетом второго типа, в частности отмечается снижение уровней триглицеридов, липопротеинов низкой плотности (влияние метформина на другие типы липопротеинов не зарегистрировано) и холестерина (при определении натощак).
Метформин способствует стабилизации или уменьшению массы тела. При исследовании метформина у животных не было выявлено канцерогенного, тератогенного и мутагенного влияния, а также какого-либо влияния на фертильность.
Фармакокинетика
Вещество быстро абсорбируется в ЖКТ с показателем абсолютной биодоступности до 60% натощак. Пиковый уровень в сыворотке достигается за 2 часа. Отмечается снижение показателей пикового уровня метформина на 40% при приеме активного вещества с пищей (при этом время достижения пикового уровня метформина увеличивается на 45 минут).
Равновесные уровни метформина достигаются на протяжении 24–48 часов, показатель объема распределения достигает в среднем 654 л.
Метформин незначительно связывается в сыворотке белками, возможна кумуляция метформина в почках, слюнных железах и печени.
Экскретируется преимущественно почками в неизменной форме (до 90% принятой дозы выводится на протяжении суток). Почечный клиренс метформина достигает 350–550 мл/мин, показатели времени полувыведения – 6,2 часа из сыворотки и 17,6 часов из крови (что связано с накоплением метформина в эритроцитах).
У больных пожилого возраста регистрируется увеличение времени полувыведения и повышение уровней в сыворотке метформина.
При нарушениях активности почек возможно повышение времени полувыведения метформина.
Показания к применению
Метформин применяют в качестве монотерапии или в комплексе с пероральными противодиабетическими препаратами или инсулином у больных с сахарным диабетом второго типа (при обязательном сочетании с диетотерапией и физическими нагрузками).
Способ применения
Метформин принимают перорально. Допускается монотерапия или комбинированная терапия метформином с инсулином или пероральными противодиабетическими препаратами.
При монотерапии или сочетанном использовании с пероральными противодиабетическими препаратами взрослым обычно рекомендуется назначение 500–850 мг метформина дважды или трижды в сутки. Метформин рекомендуется принимать вместе с пищей или сразу после приема пищи.
Спустя 10–15 дней от старта терапии дозу метформина изменяют в зависимости от эффективности лекарственного вещества (согласно показателям измерения уровня глюкозы в сыворотке). Дозу рекомендуется увеличивать медленно, что способствует уменьшению вероятности появления нежелательных симптомов со стороны ЖКТ.
Наивысшая рекомендованная доза достигает 3000 мг/сутки (которые делятся на 3 приема). При лечении высокими дозами рекомендуется использовать соответствующие лекарственные формы метформина.
В зависимости от эффективности терапии прием метформина может требовать отмены других противодиабетических препаратов.
При комбинированном применении с инсулином взрослым пациентам обычно назначают 500–850 мг дважды или трижды в сутки, при этом дозу инсулина рекомендуется корректировать в зависимости от показателей глюкозы в сыворотке.
При монотерапии или сочетанном применении с инсулином детям обычно рекомендуется назначение 500–850 мг/сутки. Спустя 10–15 дней от старта терапии дозу метформина следует скорректировать в зависимости от полученного клинического эффекта. При необходимости увеличения дозы следует постепенно проводить коррекцию принимаемой дозы, что способствует снижению вероятности развития побочных симптомов со стороны ЖКТ.
Наивысшая рекомендованная доза составляет 2000 мг/сутки (разделенных на 2–3 приема).
У пожилых пациентов возможно снижение функции почек, что может требовать снижения дозы метформина соответственно показателям фильтрации.
Побочные действия
При терапии метформином у некоторых пациентов возможно появление нежелательных симптомов, в том числе:
- ЖКТ: металлический привкус во рту, нарушения стула, снижение аппетита, рвота, повышенное газообразование в кишечнике, боль в области живота.
- Система крови: мегалобластная анемия (ассоциированная со снижением абсорбции фолиевой кислоты и витамина В12).
- Обмен веществ: снижение уровня глюкозы в сыворотке, лактатацидоз.
- Гиперчувствительность: дерматит, кожная сыпь различного типа.
Нежелательные эффекты со стороны ЖКТ обычно более выражены в начале терапии и проходят самостоятельно при продолжении лечения. Кроме того, побочные эффекты со стороны ЖКТ снижаются при приеме метформина во время приема пищи.
Следует немедленно обратиться к специалисту при появлении резистентной брадиаритмии, гипотензии, слабости, сонливости, гипотермии, миалгии и респираторных нарушений на фоне приема метформина (данные симптомы могут указывать на развитие лактатацидоза).
Противопоказания
Метформин не применяют у пациентов с непереносимостью данного активного вещества.
Метформин противопоказан пациентам с ренальной недостаточностью или заболеваниями почек, которые сопровождаются повышением уровня креатинина сыворотки.
Метформин не следует назначать пациентам с тяжелыми заболеваниями печени и хроническим алкоголизмом.
Метформин противопоказан при состояниях, которые сопровождаются гипоксией, включая дыхательную и сердечную недостаточность, острую недостаточность церебрального кровотока, анемию и острый период инфаркта миокарда.
Запрещено назначение метформина пациентам с инфекционными заболеваниями, дегидратацией, обширными травмами и в период подготовки к хирургическим вмешательствам и восстановления после таких вмешательств.
Метформин противопоказан при хронической или острой форме метаболического ацидоза, в том числе диабетического кетоацидоза с комой или без таковой, и указаниями в анамнезе на лактацидоз.
Не применяют метформин в терапии пациентов, которые соблюдают низкокалорийную диету.
Противопоказано использование метформина при проведении исследований с использованием радиоактивного йода.
Особенности применения
Метформин следует с особой осторожностью применять у детей, так как у данной категории пациентов не проводились достаточные исследования безопасности и эффективности метформина.
Следует осторожно рекомендовать метформин пожилым пациентам, что связано с вероятностью снижения у таких пациентов активности почек и повышения риска появления лактатацидоза.
Также повышение риска лактатного ацидоза отмечается у пациентов, занимающихся тяжелым трудом (таким пациентам метформин назначают с осторожностью).
Применение метформина во время беременности возможно по рекомендации специалиста, который должен тщательно оценить возможные риски (не проводилось достаточных исследований влияния метформина на развитие плода).
Не рекомендуется принимать метформин во время грудного вскармливания, если специалист считает необходимым назначение метформина, следует завершить грудное вскармливание.
Во время терапии метформином рекомендуется проводить регулярный контроль активности почек (в том числе исследования гломерулярной фильтрации) и уровня глюкозы плазмы. Особенно тщательно необходимо контролировать показатели глюкозы плазмы пациентам, которые дополнительно принимают производные сульфонилмочевины или получают терапию инсулином (у таких пациентов увеличен риск гипогликемии). Сочетанное применение метформина с инсулином следует проводить в условиях стационара до установления адекватных терапевтических доз данных препаратов.
Пациентам, которые регулярно принимают метформин, следует ежегодно контролировать уровень цианокобаламина (лекарственное вещество может приводить к нарушениям абсорбции витамина В12).
Определение уровня лактата сыворотки при терапии метформином следует проводить не реже 2 раз в год, а также внепланово при появлении миалгии. В случае определения повышения уровня лактата прием метформина прекращают.
Следует отменить прием метформина за 2 суток до старта оперативного вмешательства, а также за 2 суток до планируемых диагностических исследований.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Отмечается снижение выраженности эффектов метформина при сочетанном приеме с диуретиками, глюкагоном, фенотиазинами, кортикостероидами, эстрогенами, гормонами щитовидной железы, никотиновой кислотой, фенитоином, изониазидом, симпатомиметиками и антагонистами кальция.
Нифедипин при сочетанном приеме с метформином приводил к повышению его абсорбции и площади под кривой, при этом не изменяя время получения пиковых уровней и время полувыведения.
Отмечается повышение гипогликемического эффекта метформина при сочетанном приеме с производными сульфонилмочевины, инсулином, ненаркотическими анальгетиками, акарбозой, окситетрациклином, ингибиторами МАО, производными клофибрата, бета-блокаторами, а также циклофосфамидом и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.
В ходе исследований регистрировалось увеличение пиковых показателей метформина и площади под кривой при сочетанном приеме с фуросемидом, при этом метформин снижал пиковые уровни, площадь под кривой и время полувыведения фуросемида. Данных о взаимодействии этих лекарственных веществ при длительном применении нет.
Препараты, выведение которых проходит в канальцах, могут конкурировать за тубулярные транспортные системы и при продолжительном сочетанном приеме с метформином приводить к увеличению его пиковых уровней. В частности, подобный эффект возможен при сочетанном приеме метформина с морфином, дигоксином, амилоридом, хинином, ранитидином, хинидином, ванкомицином и триамтереном.
Циметидин при сочетанном приеме с метформином снижает его элиминацию, что может приводить к возрастанию сывороточных уровней последнего и развитию молочнокислого ацидоза.
Метформин несовместим с этиловым спиртом и алкогольными напитками.
Передозировка
Прием высоких доз метформина может приводить к увеличению выраженности побочных явлений, характерных для данного лекарственного вещества, а также развитию лактацидоза.
При передозировке проводят терапию, направленную на купирование симптомов, развившихся на фоне интоксикации.
Проведение гемодиализа способствует снижению сывороточного уровня метформина.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Инсулиннезависимый сахарный диабет (E11)
АТХ:
А10В А02