Нормег

Склад:

діюча речовина:леветирацетам;

1 таблетка містить леветирацетаму  250 мг, 500 мг;

допоміжні речовини:

таблетки по 250 мг: повідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону (що містить воду, симетикон, метилцелюлозу, кислоту сорбінову), індигокармін алюмініум лейк (Е 132);

таблетки по 500 мг: повідон, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, гіпромелоза, макрогол, тальк, титану діоксид (Е 171), емульсія симетикону (що містить воду, симетикон, метилцелюлозу, кислоту сорбінову), заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Код ATСN03A Х14.

Клінічні характеристики

Показання.

Монотерапія (препарат першого вибору) при лікуванні:

- парціальних нападів із вторинною генералізацією або без такої у дорослих і підлітків віком від 16 років, у яких вперше діагностовано епілепсію.

Як додаткова терапія при лікуванні:

- парціальних  нападів  із  вторинною  генералізацією  або  без  такої  у  дорослих і дітей віком від 6 років, хворих на епілепсію;

- міоклонічних судом у дорослих і підлітків від 12 років, хворих на ювенільну міоклонічну епілепсію;

- первинних генералізованих тоніко-клонічних нападів у дорослих і підлітків віком від 12 років, хворих на ідіопатичну генералізовану епілепсію.

Протипоказання

Підвищена чутливість до леветирацетаму або інших похідних піролідону, а також до будь-яких компонентів препарату.

Спосіб застосування та дози

Таблетки приймати внутрішньо, запиваючи достатньою кількістю рідини, незалежно від прийому їжі. Добову дозу розподілити на 2 однакових прийоми.

Риска на таблетці не призначена для поділу таблетки. У разі необхідності отримання меншого дозування слід застосовувати леветирацетам в іншій лікарській формі.

Монотерапія для дорослих та підлітків віком від 16 років.

Монотерапію  дорослих  і  дітей  віком  від 16 років слід розпочинати з рекомендованої дози 250 мг 2 рази на добу (500  мг/добу)  з подальшим  підвищенням дози до 500  мг 2  рази  на  добу  (до 1000 мг/добу) кожні 2 тижні. Можливе підвищення дози на 250 мг 2 рази на добу (на 500 мг/добу) кожні 2 тижні, залежно від клінічного ефекту. Максимальна добова доза становить 1500 мг 2 рази на добу (3000 мг/добу).

Додаткова терапія для дітей віком від 6 років та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла менше 50 кг.

Лікар має призначити найбільш відповідну лікарську форму, спосіб застосування та кількість прийомів препарату залежно від маси тіла та дози.

Як додаткову терапію дітям віком від 6 років слід розпочинати з дози 10 мг/кг маси тіла 2 рази на добу. Залежно від клінічної відповіді та переносимості дозу можна збільшувати до 30 мг/кг 2 рази на добу. Дозу не можна збільшувати чи зменшувати більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні. Слід застосовувати найменшу ефективну дозу.

Лікування дітей з масою тіла 25 кг або менше бажано розпочинати з розчину леветирацетаму для перорального застосування 100 мг/мл.

Дітям з масою тіла більше 50 кг дозування призначають за схемою, наведеною для дорослих.

Додаткова терапія для дорослих  та підлітків (віком від 12 до 17 років) з масою тіла від 50 кг.

Дорослим та дітям віком від 12 років з масою тіла більше 50 кглікування слід розпочинати з дози 1000 мг (500 мг 2 рази на добу). Це початкова доза, що призначається у перший день лікування. Залежно від клінічної картини і переносимості препарату добову дозу можна збільшити до максимальної 1500 мг 2 рази  на добу. Змінювати  дозу  на 500  мг  2  рази на добу можна кожні
2-4 тижні.

Пацієнти літнього віку (від 65 років).

Коригування дози для пацієнтів літнього віку  проводити за тими ж рекомендаціями, що й для пацієнтів з нирковою недостатністю (див. розділ «Ниркова недостатність»).

Ниркова недостатність.

Добова доза повинна бути індивідуально скоригована відповідно до стану функціонування нирок.

Для  коригування дози дорослим використовувати наведену нижче таблицю.

Для коригування дози за таблицею необхідно  визначити  рівень кліренсу креатиніну (КК) у мл/хв.

КК для дорослих та підлітків з масою тіла більше 50 кг можна розрахувати, виходячи з концентрації сироваткового креатиніну, за формулою:

У дітей віком до 13 років та підлітків-дівчаток ks = 0,55; у підлітків-хлопців ks = 0,7.

Рекомендації щодо корекції дози для дітей та підлітків із порушенням функції нирок з масою тіла менше 50 кг

⁽¹⁾ У перший  день лікування  рекомендується  застосувати  навантажувальну дозу леветирацетаму

15 мг/кг.

⁽²⁾ Після діалізу рекомендується застосувати додаткову дозу 5-10 мг/кг.

Печінкова недостатність

Для пацієнтів зі слабким та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки кліренс креатиніну може не повною мірою відображати   ступінь   ниркової   недостатності.   Тому   для   пацієнтів   із   кліренсом   креатиніну

2 добову підтримуючу дозу рекомендовано знизити на 50 %.

Побічні реакції

Побічні  реакції  класифіковано  по  органам  і  системам  з  визначенням  їх   частоти:   дуже   часто (≥  1/10);  часто  (≥  1/100  до

Інфекції та інвазії: дуже часто – назофарингіт; рідко – інфекції.

Розлади з боку кровоносної та лімфатичної систем: нечасто – тромбоцитопенія, лейкопенія; рідко – нейтропенія, панцитопенія, агранулоцитоз.

Розлади з боку імунної системи: рідко – реакція на лікарський засіб з еозинофілеєю та синдромом гіперчутливості до лікарського засобу (DRESS - синдром).

Розлади харчування та обміну речовин: часто – анорексія; нечасто – збільшення або зменшення маси тіла; рідко – гіпонатріємія.

Психічні розлади: часто – депресія, ворожість/агресивність,тривожність, безсоння, нервозність/дратівливість; нечасто – спроби самогубства, суїцидальні думки, психотичні розлади, аномальна поведінка, галюцинації, гнів, сплутаність свідомості, панічні атаки, емоційна лабільність/зміни настрою, збудження; рідко – суїцид, розлади особистості, аномальне мислення.

Розлади з боку нервової системи: дуже часто – сонливість, головний біль; часто – судоми, порушення рівноваги, запаморочення, летаргія, тремор; нечасто – амнезія, порушення пам’яті, атаксія, порушення координації,парестезія, розлади уваги; рідко – гіперкінезія, дискінезія, хореоатетоз.

Розлади з боку органів зору: нечасто – диплопія, розмитість зору.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги: часто – вертиго.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: часто – кашель.

Шлунково-кишкові розлади: часто – діарея, диспепсія, нудота, блювання, біль в животі; рідко – панкреатит.

Гепатобіліарні розлади: нечасто – анормальні результати печінкових проб; рідко – гепатит, печінкова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – висипання; нечасто – екзема, свербіж, алопеція; рідко – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

Розлади з боку скелетної мускулатури та сполучної тканини: нечасто – міалгія, м’язова слабкість.

Загальні розлади та розлади у місці уведення: часто – астенія/стомлюваність.

Відхилення від норми, виявлені в ході лабораторних досліджень: нечасто – травми.

Опис окремих побічних реакцій.

Ризик анорексії зростає при одночасному застосуванні леветирацетаму з топіраматом. При проявах алопеції у деяких випадках відзначалося  відновлення волосяного покриву після припинення застосування леветирацетаму.

При проявах панцитопенії у деяких випадках спостерігалося пригнічення кісткового мозку.

Можливі прояви алергічних реакцій на леветирацетам або допоміжні речовини, що містять у препараті.

Передозування.

Симптоми. Сонливість, збудження, агресія, пригнічення дихання, пригнічення свідомості, кома.

Лікування: у випадку гострого передозування необхідно промивати шлунок або викликати блювання. Спеціального антидоту немає. При необхідності проводити симптоматичне лікування, у т.ч. з використанням гемодіалізу (виводиться до 60 % леветирацетаму та 74 % первинного метаболіту).

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Леветирацетам не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків абсолютної необхідності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацепцію. Як і у випадку інших протиепілептичних препаратів, фізіологічні зміни в період вагітності можуть змінювати концентрацію леветирацетаму. Зниження концентрації леветирацетаму найбільш виражене в третьому триместрі (до 60 % від вихідної концентрації до вагітності). Припинення застосування протиепілептичних засобів може призвести до загострення хвороби, що може зашкодити матері та плоду. Застосування декількох протиепілептичних засобів потенційно збільшує ймовірність виникнення аномалій розвитку плода порівняно з монотерапією.

Леветирацетам проникає у грудне молоко. Тому годування груддю не рекомендоване. Однак якщо леветирацетам необхідно застосовувати в період годування груддю, слід зважити користь та ризики лікування та важливість годування груддю.

Вплив на дітородну функцію.

Не виявлено впливу на дітородну функцію у  дослідженнях на тваринах. Потенційний ризик для людини невідомий, тому що немає доступних клінічних даних.

Діти

Препарат не рекомендований для застосування дітям віком до 6 років. Вікові обмеження, зумовлені формою захворювання, надані у розділі «Показання».

Монотерапія.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 16 років як монотерапії не вивчена.

Особливості застосування

У разі необхідності припинення прийому препарату відміну рекомендується проводити поступово (наприклад, для дорослих та підлітків з масою тіла 50 кг та більше зменшуючи дозу 500 мг 2 рази на добу кожні 2-4 тижні; дітям та підліткам з масою тіла менше 50 кг зменшувати разову дозу слід не більше ніж на 10 мг/кг 2 рази на добу кожні 2 тижні).

Ниркова недостатність.

Пацієнтам із нирковою недостатністю може знадобитися корекція дози леветирацетаму. Пацієнтам із тяжкими порушеннями печінкових функцій рекомендується провести оцінку функції нирок перед тим, як визначати дозу препарату.

Суїцид.

У пацієнтів, які отримували лікування протиепілептичними препаратами (у т.ч. леветирацетамом) відзначалися випадки суїциду, спроб суїциду та суїцидальних думок.

Мета-аналіз результатів рандомізованих плацебоконтрольованих випробувань показав незначне збільшення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм виникнення такого ризику не вивчений. У зв’язку з наявністю такого ризику пацієнтів слід контролювати щодо ознак депресії та/або суїцидальних думок, та, при необхідності, проводити коригування лікування. Пацієнтів (або їх опікунів) слід попередити про необхідність повідомляти про будь-які симптоми депресії та/або суїцидальних думок своєму лікарю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження щодо впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися.

Через те, що у хворих може бути різний ступінь індивідуальної чутливості до препарату, деякі пацієнти можуть відчувати сонливість або інші симптоми, викликані порушенням роботи центральної нервової системи, особливо на початку лікування або після збільшення дози. Хворим не рекомендується керувати автомобілем або працювати з механізмами, доки не буде підтверджено, що прийом препарату не впливає на їхню здатність виконувати такі дії.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Протиепілептичні препарати.

Препарат не взаємодіє з іншими протиепілептичними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, вальпроєва кислота, фенобарбітал, ламотриджин, габапентин і примідон), а вони в свою чергу не впливають на  фармакокінетику леветирацетаму.

Як і у дорослих, відсутні дані щодо  клінічно значущої взаємодії  лікарського засобу у пацієнтів дитячого віку, які отримували до 60 мг/кг/добу  леветирацетаму.

Необхідно враховувати, що кліренс леветирацетаму на 20 % вищий у дітей та підлітків (вік від 4 до 17 років), які приймають ферментовмісні протисудомні засоби. Корекція дози не потрібна.

Леветирацетам не чинить ніякого впливу на концентрації у плазмі крові карбамазепіну, вальпроату.

Пробенецид.

Пробенецид (500 мг 4 рази на добу) – препарат, що блокує секрецію ниркових канальців, пригнічує нирковий кліренс основного метаболіту, але не самого леветирацетаму. Однак концентрації цього метаболіту залишаються низькими. Очікується, що інші препарати, що виводяться за допомогою активної канальцієвої секреції, також здатні знижувати нирковий кліренс метаболіту. Вплив леветирацетаму на пробенецид не досліджувався, вплив леветирацетаму на інші препарати, що активно секретуються, наприклад нестероїдні протизапальні препарати, сульфонаміди та метотрексат невідомий.

Оральні контрацептиви та інші фармакокінетичні взаємодії.

Леветирацетам у добовій дозі 1000 мг не змінює фармакокінетику пероральних протизаплідних засобів (етинілестрадіолу і левоноргестрелу); ендокринні показники (рівні ЛГ та прогестерону) не змінювалися. Леветирацетам у добовій дозі 2000 мг не змінює фармакокінетику дигоксину й варфарину; значення протромбінового часу залишалися незміненими. Дигоксин, пероральні протизаплідні засоби й варфарин, у свою чергу, не впливають на фармакокінетику леветирацетаму при одночасному застосуванні.

Антациди.

Немає даних про вплив антацидних препаратів на всмоктування леветирацетаму.

Їжа та алкоголь.

Ступінь всмоктування леветирацетаму не залежить від їжі, але швидкість всмоктування дещо  прискорюється.  Немає даних про взаємодію леветирацетаму з алкоголем.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Леветирацетам є похідним піролідону (S-енантіомер альфа-етил-2-оксо-1-піролідин-ацетаміду), за хімічною структурою відрізняється від відомих протиепілептичних лікарських засобів. Механізм дії леветирацетаму недостатньо вивчений, але встановлено, що він відрізняється від механізму дії відомих протиепілептичних препаратів. На підставі проведених досліджень in vitro і in vivo припускають, що леветирацетам не змінює основні характеристики нервової клітини і нормальну нейротрансмісію. Дослідження іn vitro показали, що леветирацетам впливає на внутрішньонейрональні рівні Са2+ шляхом часткового пригнічення току через Са2+ канали N-типу та зниження вивільнення  Ca2+ з інтранейрональних депо. Він також частково нівелює пригнічення ГАМК- та гліцин-регульованого струму, зумовлене дією цинку та ОІ-карболінами. Крім того, у ході досліджень in vitro леветирацетам зв'язувався зі специфічними ділянками у тканинах мозку гризунів. Місцем зв'язування є білок синаптичних везикул 2А, що бере участь у злитті везикул та вивільненні нейротрансмітерів. Спорідненість леветирацетаму та відповідних аналогів до білка синаптичних везикул 2А корелювала із потужністю їх протисудомної дії у моделях аудіогенної епілепсії у мишей. Ці результати дають змогу припустити, що взаємодія між леветирацетамом та білком синаптичних везикул 2А може частково пояснювати механізм протиепілептичної дії препарату.

Леветирацетам забезпечує захист від судом у широкому спектрі моделей парціальних та первинногенералізованих нападів у тварин, не спричиняючи просудомного ефекту. Основний метаболіт неактивний.

Активність препарату підтверджена як щодо фокальних, так і генералізованих епілептичних нападів (епілептиформні прояви/ фотопароксизмальна реакція).

Фармакокінетика.

Леветирацетам характеризується високою розчинністю та проникністю. Фармакокінетика носить лінійний характер, не залежить від часу та характеризується низькою між- та інтрасуб'єктною мінливістю. Після повторного застосування препарату кліренс не змінюється. Ознак впливу статі, раси чи циркадного ритму на фармакокінетику не відзначалося. Профіль фармакокінетики був подібним у здорових добровольців та хворих на епілепсію.

Завдяки повному та лінійному всмоктуванню рівні препарату у плазмі можна передбачити виходячи з пероральної дози леветирацетаму, вираженої у мг/кг маси тіла. Тому перевіряти плазмові рівні леветирацетаму немає потреби.

У дорослих та дітей відзначалася значна кореляція між концентрацією препарату у слині та плазмі крові (співвідношення концентрацій у слині/плазмі коливалося від 1 до 1,7 після прийому таблеток та через 4 години після прийому перорального розчину).

Всмоктування. Леветирацетам швидко всмоктується після перорального застосування. Абсолютна пероральна біодоступність близька до 100 %. Пікові концентрації у плазмі  (C_max) досягаються через 1,3 години після прийому препарату. Рівноважний стан досягається через два дні застосування препарату двічі на добу. Пікові концентрації (C_max) зазвичай становлять 31 та 43 мкг/мл після разової дози 1000 мг та повторної дози 1000 мг двічі на день відповідно. Ступінь всмоктування не залежить від дози та не змінюється під дією їжі.

Розподіл. Даних щодо розподілу препарату у тканинах людини немає. Ні леветирацетам, ні його основний метаболіт значним чином не зв'язуються з білками плазми крові (

Метаболізм.  Метаболізм  леветирацетаму  у  людини  незначний.  Основним  шляхом  метаболізму

(24 % дози) є ферментний гідроліз ацетамідної групи. Ізоформи печінкового цитохрому Р450 не беруть участі в утворенні основного метаболіту – ucb L057. Гідроліз ацетамідної групи спостерігався у великої кількості клітин, включаючи клітини крові. Метаболіт ucb L057 фармакологічно неактивний.

Також були визначені два другорядних метаболіти. Один утворювався внаслідок гідроксилювання піролідонового  кільця  (1,6  %  від  дози),  другий  –  внаслідок  розімкнення піролідинового кільця (0,9 % від дози).

Інші невизначені компоненти становили лише 0,6 % від дози.

Взаємного перетворення енантіомерів леветирацетаму чи його основного метаболіту в умовах in vivo не спостерігалося.

У ході досліджень іn vitro леветирацетам та його основний метаболіт не пригнічували активність основних ізоформ цитохрому Р450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 1A2), глюкуронілтрансферази (UGT1A1 та UGT1A6) та епоксидгідроксилази. Також леветирацетам не пригнічує глюкуронідацію вальпроєвої кислоти in vitro.

У культурі гепатоцитів людини леветирацетам виявляв слабкий вплив або ж зовсім не впливав   на  кон'югацію  етинілестрадіолу  чи  на  CYP1A1/2.  У високих  концентраціях  (680 мкг/мл) леветирацетам спричиняв слабку індукцію CYP2B6 та CYP3A4, однак у концентраціях, подібних до C_max після повторного застосування 1500 мг двічі на добу, цей вплив не був біологічно значущим. Тому взаємодія леветирацетаму з іншими речовинами малоймовірна.

Виведення. Період напіввиведення препарату з плазми у дорослих становив 7±1 годину і не залежав від  дози,  шляху  введення  чи  повторного  застосування.   Середній   загальний   кліренс   становив

0,96 мл/хв/кг.

Основна кількість препарату, в середньому 95 % дози, виводилася нирками (приблизно 93 % дози виводилося протягом 48 годин). З калом виводиться лише 0,3 % дози.

Кумулятивне  виведення  з  сечею  леветирацетаму та його основного метаболіту становило
66 % та 24 % від дози відповідно в перші 48 годин. Нирковий кліренс леветирацетаму та ucb L057 становить 0,6  та 4,2 мл/хв/кг відповідно, що свідчить про виведення леветирацетаму шляхом гломерулярної фільтрації з подальшою реабсорбцією у канальцях і що основний метаболіт також виводиться шляхом активної канальцевої секреції на додачу до гломерулярної фільтрації. Виведення леветирацетаму корелює з кліренсом креатиніну.

Пацієнти літнього віку.

У літніх пацієнтів період напіввиведення зростає приблизно на 40 % (10-11 годин). Це пов'язано з погіршенням функцій нирок у цієї популяції.

Діти

Після застосування разової дози (20 мг/кг) у дітей, хворих на епілепсію, період напіввиведення леветирацетаму становив 6 годин. Видимий кліренс становив 1,43 мл/хв/кг. Після повторного перорального застосування (20-60 мг/кг/добу) у хворих на епілепсію дітей (4-12 років) леветирацетам  всмоктувався   швидко.   Пікові   концентрації   у   плазмі   крові   досягалися   через 0,5-1 годину після прийому дози. Пікові концентрації та площа зони під кривою залежності концентрації від часу зростали лінійно і залежали від дози. Період напіввиведення становив приблизно 5 годин; видимий загальний кліренс – 1,1 мл/хв/кг.

Порушення функції нирок.

Видимий загальний кліренс леветирацетаму та його основного метаболіту корелює із кліренсом креатиніну. Тому пацієнтам із помірними та тяжкими порушеннями функції нирок рекомендується коригувати підтримувальну добову дозу леветирацетаму відповідно до кліренсу креатиніну (див. розділ “Спосіб застосування та дози”).

В ануричних пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок період напіввиведення становив приблизно 25 та 3,1 години відповідно у період між сеансами діалізу та під час його проведення. Протягом типового 4-годинного сеансу діалізу виводився 51 % леветирацетаму.

Порушення функції печінки.

Фармакокінетика леветирацетаму не змінювалася у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю). У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) загальний кліренс був на   50 % нижче, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки, але це було обумовлено переважно зниженням ниркового кліренсу.

Пацієнтам з легкими та помірними порушеннями функції печінки корекція дози не потрібна. У пацієнтів із тяжким порушенням печінкових функцій кліренс креатиніну може не повною мірою відображати тяжкість ниркової недостатності. Тому, якщо кліренс креатиніну становить 2, підтримувальну добову дозу рекомендується зменшити на 50 %.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 250 мг:блакитні довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довжиною приблизно 12,6 мм та шириною приблизно 6,1 мм, з рискою з обох боків;

таблетки по 500 мг:жовті довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, довжиною приблизно 16,1 мм та шириною приблизно 7,6 мм, з рискою з обох боків;

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

№30 (10х3); №60 (10х6): по 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник

ТОВ «Зентіва».

Zentiva k.s.

Місцезнаходження

У кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська Республіка.

U kabelovni 130, 102 37 Prague 10, Dolni Mecholupi, Czech Republic.