Пенициллины :: Описание группы лекарственных средств
По способу получения пенициллины делятся на 2 группы: природные (бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин) и полусинтетические. Полусинтетические делятся в свою очередь на следующие группы: пенициллиназостабильные - метициллин, оксациллин; аминопенициллины - ампициллин, амоксициллин; карбоксипенициллины - карбенициллин, тикарциллин; уреидопенициллины - азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин.
Природные пенициллины синтезируются различными видами плесневых грибков - Penicillium notatum, Penicillium chrysogenum и др.
Еще в конце 19 века русскими учеными В. А. Манассеиным (1871 г.) и А. Г. Полотебновым (1872 г.) была установлена эффективность зеленой плесени при лечении гнойных язв и ран. В 1929 г. английский ученый А.Флеминг обнаружил губительное действие плесневого грибка Penicillium notatum на культуру стафилококка. Действующее вещество гриба, обладающее антибактериальной активностью, А. Флеминг назвал пенициллином. Однако это вещество оказалось нестойким и Флеминг не стал заниматься его выделением. В 1938 г. группа ученых под руководством Г. Флори и Э. Чейна в Оксфорде разработала методы выделения смеси пенициллинов и их очистки. В 1942 г. выдающийся отечественный исследователь З. В. Ермольева получила пенициллин из гриба Penicillium crustosum. С 1949 г. для клинического использования стали доступны практически неограниченные количества бензилпенициллина.
Пенициллины (как и все другие β-лактамы) обладают бактерицидным эффектом, который состоит в том, что молекулы антибиотика прочно связываются с ферментами мембран микробных клеток, прекращают синтез N-ацетилмурамовой кислоты, входящей в состав пептидогликана, главного элемента оболочки микробной клетки. Ферменты микробных клеток называются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Таким образом, инактивация ПСБ не позволяет завершить синтез пептидогликана, что приводит к лизису клеточных мембран и, в результате, к гибели микроорганизма. Наибольшую активность пенициллины проявляют в отношении микробов, находящихся в фазе роста и размножения. Антибактериальная активность этих антибиотиков снижается в присутствии препаратов, которые прекращают или значительно замедляют размножение бактерий (тетрациклины, левомицетин и т.д.), при этом требуется увеличение дозы пенициллинов в 2- 3 раза.
Природные β-лактамные антибиотики имеют узкий спектр антимикробного действия и активны против Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., Enterococcus faecalis, относящихся к грамположительной микробной флоре, а также действуют на Treponema, Borrelia, Leptospira и большинство анаэробов. Не имеют резистентности к пенициллинам такие грамотрицательные микроорганизмы как: Neisseria spp., Pasteurella multocida, Haemophilus ducreyi.
Следующей отличительной особенностью природных пенициллинов является то, что они неустойчивы к действию β-лактамаз - специальных ферментов, вырабатываемых микробной клеткой, которые гидролизируют бета-лактамное кольцо антибиотика и изменяют тип строения ПСБ. Выработка β-лактамаз осуществляется или через хромосомы, например, у Pseudomonas aeruginosa, или посредством плазмид (Aeromonas hydrophila, Staphylococcus aureus), которые мигрируют среди бактерий, распространяя резистентность к антибиотикам. Микроорганизмы имели хромосомные бета-лактамазы еще до создания антибиотиков, т. к. эти ферменты необходимы при метаболизме микробной клетки и для защиты бактерии от бета-лактамаз, вырабатываемых в природных условиях грибками. Staphylococcus aureus стал первым вырабатывать β-лактамазы посредством плазмид. Если в 1944 году только 5 % его штаммов вырабатывали бета-лактамазы и были устойчивы к пенициллину, то сейчас более 90 % стафилококков являются резистентными. В последнее время у Neisseria gonorrhoeae также отмечается повышение резистентности к данным антибиотикам. Пенициллины не действуют на вирусы, риккетсии, грибы, а также на возбудителей туберкулеза и амебиаза.
Природные пенициллины являются приоритетными препаратами при лечении инфекций верхних дыхательных путей, раневых инфекций, сепсисе, инфекциях кожи и мягких тканей, остеомиелита, инфекциях мочеполовой сферы, в том числе сифилиса и гонореи. При лечении менингита и сепсиса обязательным условием является наличие антибиотикограммы. Эти препараты получили широкое распространение в педиатрии.
Природные антибиотики являются нестойкими соединениями, т. к. при введении внутрь быстро разрушаются и выводятся из крови через 3-4 часа, поэтому для поддержания терапевтической концентрации инъекции нужно делать каждые 4 часа. Это создает определенные неудобства для больного. Поэтому были выделены пенициллины длительного действия (депо-пенициллины), в частности - бициллины, которые являются смесью бензилпенициллина с дибензилэтилендиамином. В результате появилось труднорастворимая соль, которую можно вводить 1-2 раза в месяц. За счет того, что бициллины обеспечивают длительную концентрацию антибиотика в крови, они часто применяются при профилактике ревматизма, длительном лечении сифилиса.
Новым этапом развития антибиотикотерапии стало получение полусинтетических пенициллинов, после того, как в 1957 году была открыта 6-аминопенициллановая кислота, которая и оказалась основой химического строения природных пенициллинов. В процессе изменения молекул 6-аминопенициллановой кислоты, ученые научились получать полусинтетические пенициллины, которые по сравнению с природными, имеют ряд преимуществ: некоторые из них устойчивы к пенициллиназе, т. е. воздействуют также и на пенициллинустойчивые микроорганизмы; некоторые имеют более широкий спектр действия (ампициллин); некоторые устойчивы в желудочно-кишечном тракте и могут использоваться в таблетированной форме. Первым полусинтетическим антибиотиком стал метициллин, который был получен в 1960 году. Метициллин является менее активным, чем пенициллин, поэтому применяется в больших дозах, но, его эффективность в отношении пенициллинустойчивых стафилококков позволяет использовать его наряду с оксациллин и другими полусинтетическими пенициллинами при лечении тяжелых инфекций различной локализации, вызванных множественно-устойчивыми стафилококками.
Представителями полусинтетических пенициллинов также являются аминопенициллины, которые имеют широкий спектр действия (амоксициллин, ампициллин) за счет воздействия на Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae и т. п., но не устойчивы к действию бета-лактамаз и грамположительных, и грамотрицательных бактерий. К ампициллину резистентны Staphylococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, большинство штаммов Enterobacter spp., Proteus vulgaris). С целью расширения антимикробной активности были созданы комбинации антибиотиков, например, ампициллин + оксациллин (препарат ампиокс). Преимуществами аминопенициллинов являются: возможность применения таблетированных форм и возможность использования их при лечении менингита, вследствие незначительного связывания с белками плазмы. Применяются при инфекциях верхних дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекциях мочеполовой системы и органов желудочно-кишечного тракта, в том числе при Helicobacter pylor, а также для лечения сепсиса.
Существует еще одна группа полусинтетических антибиотиков, которая называется антисинегнойные пенициллины. Сюда входят карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин), имеющие широкий спектр антимикробного действия (как и у аминопенициллинов), но действующие также и на Pseudomonas aeruginosa (синегнойную палочку и Proteus spp, причем уреидопенициллины сильнее в этом отношении, чем карбоксипенициллины. Эта группа пенициллинов не действует на большинство Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes; также к ним быстро развивается вторичная резистентность микроорганизмов и они неустойчивы к действию β-лактамаз. Из-за того, что эти пенициллины не имеют особых преимуществ и разрушаются бета-лактамазами, к ним быстро развивается вторичная резистентность, применяются, главным образом, при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных чувствительными штаммами Pseudomonas aeruginosa, в комбинациях с другими антимикробными средствами, причем при инфекциях мочеполовой системы приоритет имеют уреидопенициллины (отсюда и получили свое название).
Побочные эффекты пенициллинов проявляются в виде крапивницы, боли в суставах, подъеме температуры, отеках, дисбактериоза, вплоть до анафилактического шока со смертельным исходом. Аллергия к препаратам пенициллина обусловлена образованием в организме антигена, на который через 7-14 дней вырабатываются антитела, поэтому возникает перекрестная (групповая) непереносимость всех пенициллинов. Из-за того, что в оболочках клеток человека и животных нет структуры, аналогичной структуре клеточных мембран микробов, в частности, отсутствует N-ацетилмурамовая кислота, пенициллины не оказывает на человека и животных прямого токсического действия, поэтому остаются самым широко применяемыми антимикробными препаратами.
Природные пенициллины синтезируются различными видами плесневых грибков - Penicillium notatum, Penicillium chrysogenum и др.
Еще в конце 19 века русскими учеными В. А. Манассеиным (1871 г.) и А. Г. Полотебновым (1872 г.) была установлена эффективность зеленой плесени при лечении гнойных язв и ран. В 1929 г. английский ученый А.Флеминг обнаружил губительное действие плесневого грибка Penicillium notatum на культуру стафилококка. Действующее вещество гриба, обладающее антибактериальной активностью, А. Флеминг назвал пенициллином. Однако это вещество оказалось нестойким и Флеминг не стал заниматься его выделением. В 1938 г. группа ученых под руководством Г. Флори и Э. Чейна в Оксфорде разработала методы выделения смеси пенициллинов и их очистки. В 1942 г. выдающийся отечественный исследователь З. В. Ермольева получила пенициллин из гриба Penicillium crustosum. С 1949 г. для клинического использования стали доступны практически неограниченные количества бензилпенициллина.
Пенициллины (как и все другие β-лактамы) обладают бактерицидным эффектом, который состоит в том, что молекулы антибиотика прочно связываются с ферментами мембран микробных клеток, прекращают синтез N-ацетилмурамовой кислоты, входящей в состав пептидогликана, главного элемента оболочки микробной клетки. Ферменты микробных клеток называются пенициллинсвязывающие белки (ПСБ). Таким образом, инактивация ПСБ не позволяет завершить синтез пептидогликана, что приводит к лизису клеточных мембран и, в результате, к гибели микроорганизма. Наибольшую активность пенициллины проявляют в отношении микробов, находящихся в фазе роста и размножения. Антибактериальная активность этих антибиотиков снижается в присутствии препаратов, которые прекращают или значительно замедляют размножение бактерий (тетрациклины, левомицетин и т.д.), при этом требуется увеличение дозы пенициллинов в 2- 3 раза.
Природные β-лактамные антибиотики имеют узкий спектр антимикробного действия и активны против Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Bacillus spp., Enterococcus faecalis, относящихся к грамположительной микробной флоре, а также действуют на Treponema, Borrelia, Leptospira и большинство анаэробов. Не имеют резистентности к пенициллинам такие грамотрицательные микроорганизмы как: Neisseria spp., Pasteurella multocida, Haemophilus ducreyi.
Следующей отличительной особенностью природных пенициллинов является то, что они неустойчивы к действию β-лактамаз - специальных ферментов, вырабатываемых микробной клеткой, которые гидролизируют бета-лактамное кольцо антибиотика и изменяют тип строения ПСБ. Выработка β-лактамаз осуществляется или через хромосомы, например, у Pseudomonas aeruginosa, или посредством плазмид (Aeromonas hydrophila, Staphylococcus aureus), которые мигрируют среди бактерий, распространяя резистентность к антибиотикам. Микроорганизмы имели хромосомные бета-лактамазы еще до создания антибиотиков, т. к. эти ферменты необходимы при метаболизме микробной клетки и для защиты бактерии от бета-лактамаз, вырабатываемых в природных условиях грибками. Staphylococcus aureus стал первым вырабатывать β-лактамазы посредством плазмид. Если в 1944 году только 5 % его штаммов вырабатывали бета-лактамазы и были устойчивы к пенициллину, то сейчас более 90 % стафилококков являются резистентными. В последнее время у Neisseria gonorrhoeae также отмечается повышение резистентности к данным антибиотикам. Пенициллины не действуют на вирусы, риккетсии, грибы, а также на возбудителей туберкулеза и амебиаза.
Природные пенициллины являются приоритетными препаратами при лечении инфекций верхних дыхательных путей, раневых инфекций, сепсисе, инфекциях кожи и мягких тканей, остеомиелита, инфекциях мочеполовой сферы, в том числе сифилиса и гонореи. При лечении менингита и сепсиса обязательным условием является наличие антибиотикограммы. Эти препараты получили широкое распространение в педиатрии.
Природные антибиотики являются нестойкими соединениями, т. к. при введении внутрь быстро разрушаются и выводятся из крови через 3-4 часа, поэтому для поддержания терапевтической концентрации инъекции нужно делать каждые 4 часа. Это создает определенные неудобства для больного. Поэтому были выделены пенициллины длительного действия (депо-пенициллины), в частности - бициллины, которые являются смесью бензилпенициллина с дибензилэтилендиамином. В результате появилось труднорастворимая соль, которую можно вводить 1-2 раза в месяц. За счет того, что бициллины обеспечивают длительную концентрацию антибиотика в крови, они часто применяются при профилактике ревматизма, длительном лечении сифилиса.
Новым этапом развития антибиотикотерапии стало получение полусинтетических пенициллинов, после того, как в 1957 году была открыта 6-аминопенициллановая кислота, которая и оказалась основой химического строения природных пенициллинов. В процессе изменения молекул 6-аминопенициллановой кислоты, ученые научились получать полусинтетические пенициллины, которые по сравнению с природными, имеют ряд преимуществ: некоторые из них устойчивы к пенициллиназе, т. е. воздействуют также и на пенициллинустойчивые микроорганизмы; некоторые имеют более широкий спектр действия (ампициллин); некоторые устойчивы в желудочно-кишечном тракте и могут использоваться в таблетированной форме. Первым полусинтетическим антибиотиком стал метициллин, который был получен в 1960 году. Метициллин является менее активным, чем пенициллин, поэтому применяется в больших дозах, но, его эффективность в отношении пенициллинустойчивых стафилококков позволяет использовать его наряду с оксациллин и другими полусинтетическими пенициллинами при лечении тяжелых инфекций различной локализации, вызванных множественно-устойчивыми стафилококками.
Представителями полусинтетических пенициллинов также являются аминопенициллины, которые имеют широкий спектр действия (амоксициллин, ампициллин) за счет воздействия на Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae и т. п., но не устойчивы к действию бета-лактамаз и грамположительных, и грамотрицательных бактерий. К ампициллину резистентны Staphylococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, большинство штаммов Enterobacter spp., Proteus vulgaris). С целью расширения антимикробной активности были созданы комбинации антибиотиков, например, ампициллин + оксациллин (препарат ампиокс). Преимуществами аминопенициллинов являются: возможность применения таблетированных форм и возможность использования их при лечении менингита, вследствие незначительного связывания с белками плазмы. Применяются при инфекциях верхних дыхательных путей, ЛОР-органов, инфекциях мочеполовой системы и органов желудочно-кишечного тракта, в том числе при Helicobacter pylor, а также для лечения сепсиса.
Существует еще одна группа полусинтетических антибиотиков, которая называется антисинегнойные пенициллины. Сюда входят карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллины (азлоциллин, пиперациллин), имеющие широкий спектр антимикробного действия (как и у аминопенициллинов), но действующие также и на Pseudomonas aeruginosa (синегнойную палочку и Proteus spp, причем уреидопенициллины сильнее в этом отношении, чем карбоксипенициллины. Эта группа пенициллинов не действует на большинство Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Klebsiella spp., Listeria monocytogenes; также к ним быстро развивается вторичная резистентность микроорганизмов и они неустойчивы к действию β-лактамаз. Из-за того, что эти пенициллины не имеют особых преимуществ и разрушаются бета-лактамазами, к ним быстро развивается вторичная резистентность, применяются, главным образом, при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных чувствительными штаммами Pseudomonas aeruginosa, в комбинациях с другими антимикробными средствами, причем при инфекциях мочеполовой системы приоритет имеют уреидопенициллины (отсюда и получили свое название).
Побочные эффекты пенициллинов проявляются в виде крапивницы, боли в суставах, подъеме температуры, отеках, дисбактериоза, вплоть до анафилактического шока со смертельным исходом. Аллергия к препаратам пенициллина обусловлена образованием в организме антигена, на который через 7-14 дней вырабатываются антитела, поэтому возникает перекрестная (групповая) непереносимость всех пенициллинов. Из-за того, что в оболочках клеток человека и животных нет структуры, аналогичной структуре клеточных мембран микробов, в частности, отсутствует N-ацетилмурамовая кислота, пенициллины не оказывает на человека и животных прямого токсического действия, поэтому остаются самым широко применяемыми антимикробными препаратами.