Токсичность лекарств у пациентов из Восточной Азии объясняется наличием наследуемых генных вариаций

Около 10% юных восточноазиатских пациентов с лейкозами унаследовали особую вариацию генов от своих родителей, связанную со снижением переносимости лекарств, которые применяются при лечении острого лимфобластного лейкоза, наиболее распространенного варианта рака у детей, утверждают ученые.

Ученые из детской больницы St. Jude Children's Research Hospital в Мемфисе опубликовали в «Журнале клинической онкологии» статью, в которой изложили результаты своих исследований.

Как оказалось, пациенты, которые унаследовали одну или две копии недавно идентифицированной вариации в гене NUDT15, невероятно чувствительны к препарату меркаптопурину. Такие больные требуют снижения дозы меркаптопурина до 92%. При получении стандартной рекомендованной дозы у них развиваются побочные эффекты, заставляющие прервать лечение и ставящие под вопрос их надежды на выздоровление.

Это открытие поможет улучшить и ускорить идентификацию таких пациентов, ведь меркаптопурин – основа химиотерапии, позволяющей дать юным пациентам с острым лимфобластным лейкозом надежду на будущее. В госпитале святого Иуды 94% случаев впервые диагностированного острого лимфобластного лейкоза удается перевести в длительную ремиссию.

В статье говорится, что пациенты, имеющие родственников из Восточной Азии и Испании, наследуют вариацию гена  NUDT15 с большей частотой, чем другие расовые и этнические группы. Среди пациентов, имеющих родственников из Восточной Азии, оказалось 9,8% человек с как минимум одной копией вариации гена NUDT15, у выходцев из Испании – 3,9%. Распространенность этой генной вариации у лиц с европейскими и африканскими корнями была значительно меньшей. Восточная Азия включает Китай, Японию и Корею. «Повышенная непереносимость меркаптопурина в лечении острого лимфобластного лейкоза, похоже, является проблемой для юных пациентов с восточноазиатскими корнями. Даже на низких дозах часто реализуется его токсическое воздействие, заставляющее прервать лечение, – рассказывает доктор медицины Jun J. Yang, главный автор опубликованной статьи. – Госпиталь святого Иуды – первопроходец в области фармакогенетики, мы фокусируемся на том, как унаследованные генные особенности влияют на ответ пациента на фармакотерапию. Результаты опубликованного исследования подтверждают данные нашей предыдущей работы – про особенности влияния вариаций гена TPMT на увеличение токсичности меркаптопурина. Эти вариации не до конца объяснили механизм токсичности препарата, потому что ряд пациентов проявлял непереносимость меркаптопурина и с обычным геном TPMT, и они гораздо меньше распространены у выходцев из Восточной Азии. Поэтому мы предположили, что есть какой-то другой генетический фактор риска».

Ученые провели скрининг ДНК 657 детей с острым лимфобластным лейкозом по 40 889 различным генетическим вариациям.  Пациенты были включены в Детскую онкологическую группу (COG) клинических испытаний, которая финансируется из федерального бюджета и  занимается исключительно проблемами исследований в области детской онкологии. Участвующим в испытаниях детям назначали терапию стандартными дозами меркаптопурина, которые, однако, снижались, если у пациента развивались инфекционные заболевания или осложнения, связанные с воздействием препарата.

Пациенты, унаследовавшие вариации TPMT или NUDT15, переносили меркаптопурин в достоверно более низких дозах, чем пациенты, унаследовавшие более распространенные вариации этих генов. Та же вариация NUDT15 у пациентов с корейским корнями оказалась ответственна и за развитие воспалительных заболеваний кишечника. Ген TPMT несет инструкции для соответствующего фермента, который инактивирует меркаптопурин и подобные препараты. Вариации TPMT в меньшей степени инактивируют лекарство, позволяя меркаптопурину накапливаться в опасных концентрациях и оказывать иммуносупрессивное воздействие. Исследователи предполагают, что вариации NUDT15 обладают аналогичным механизмом действия.

У 6% из принимавших участие в исследовании детей, у которых не наблюдалось наличия ни TPMT-, ни NUDT15 вариаций, выявили, однако, 50% увеличение чувствительности к меркаптопурину, что говорит о том, что вопрос о факторах, вызывающих непереносимость меркаптопурина, еще не закрыт.