ОКСАЛИПЛАТИНО АККОРД ХЕЛСКЕА 50

Склад

діюча речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить 50 мг оксаліплатину; 1 мл відновленого розчину містить оксаліплатину

5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат.

Лікарська форма

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01А X03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. ”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа

”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа

”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії (хоча він ще недостатньо вивчений) свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що спричиняє цитотоксичний та протипухлинний ефекти.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м² кожні 2 тижні) в комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (ФК) для пацієнтів з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у трьох клінічних дослідженнях:

- у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані у дві групи: ті, що отримували тільки 5-фторурацил/фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210), і ті, яким застосовували комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);

- у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821 пацієнта, які раніше отримували протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК і були несприйнятливі до нього. Пацієнти були рандомізовані у три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), тільки оксаліплатин (N=275), комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

- у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи за участю пацієнтів, які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК і були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували лікування комбінацією оксаліплатину і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомізованих клінічних дослідження: EFC2962 за участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, – продемонстрували значно вище відсоткове співвідношення терапевтичної відповіді та виживання без прогресування захворювання / час до прогресування захворювання порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

У ході дослідження EFC4584, до якого залучались пацієнти, що проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично значимої різниці.

Серед хворих, які мали симптоми захворювання на початку дослідження і раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більшою мірою у групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 % р=0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалося статистично значимої різниці між двома групами пацієнтів, які досліджувались, стосовно жодного виміру якості життя.

Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, що отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані в групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої монотерапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 ( B2/C = 448/675)) або комбінації оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

EFC3313: Виживання без рецидиву захворювання на третьому році (аналіз усіх залучених пацієнтів – ITT – (Intention-to-Treat))* залежно від стадії захворювання

* Середнє подальше спостереження до 44,2 місяця (всі пацієнти спостерігалися протягом принаймні 3 років після завершення терапії).

Загальне виживання (ITT-аналізНа час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC,
85,1 % пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4 порівняно з 83,8 % пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значимої різниці (співвідношення ризику = 0,90).

Цифрові значення дорівнювали 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke’s B2) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 % порівняно з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke’s C) (співвідношення ризиків = 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Фармакокінетика.Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена нижче.

Коротка характеристика оцінок фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м² кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні

Середні значення AUC_0-48, та C_max були визначені після 3-го курсу (85 мг/м²) або 5-го курсу (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss, кліренсу та кліренсу R-48 були визначені після 1-го курсу.

Значення C_max, AUC, AUC_0-48, V_ss та кліренсу визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

t_1/2α, t_1/2β, та t_1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3-й курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15 % введеної платини знаходиться в системному кровообігу, а решта 85 % швидко розподіляються в тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки. Не спостерігалось кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м² кожні 2 тижні, так і 130 мг/м² кожні 3 тижні; стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації; не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізніше в системному кровотоку виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, у т. ч. монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До 5 дня приблизно 54 % всієї дози виявляється в сечі та менше 3 % – у фекаліях.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився в дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr> 80 мл/хв, N = 12) і пацієнтам з легким (CLcr = від 50 до 80 мл/хв, N = 13 ) та середнім (CLcr = від 30 до 49 мл/хв, N = 11) ступенем ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП), AUC/доза та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нирок для AUC/доза становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а для V_ss 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % при легкому, на 57 % при середньому, на 79 % при тяжкому ступенях ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на
30 % при легкому, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння стосовно пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, і їх слід неодмінно брати до уваги, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики

Показання

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою ”Оксаліплатино Аккорд Хелскеа