Карведилол
Латинское название:
Carvedilolum
Химическое название
(±)-1-(9Н-Карбазол-4-илокси)-3-[[2-(2-метоксифенокси)этил]амино]пропанол
Химическая формула:
C24H26N2O4
Характеристика
Порошок кристаллической структуры белого или почти белого цвета. Хорошо растворяется в диметилсульфоксиде, метаноле и метиленхлориде, плохо растворим в этиловом спирте и практически нерастворим в воде.
Фармакологическое действие
Карведилол – антиоксидантное, антиангинальное, вазодилатирующее и гипотензивное лекарственное вещество.
Карведилол – рацемическая смесь энантиомеров, в которой S-энантиомер блокирует альфа1-, бета1- и бета2- адренорецепторы, а R-энантиомер – альфа1-адренорецепторы.
Действие активного вещества реализуется за счет блокады альфа1- и бета-адренорецепторов (при этом влияние карведилола на бета-рецепторы превышает таковое на альфа-рецепторы в 10-100 раз). Замедляет нейрогуморальную вазоконстрикторную активацию сердца и сосудов, способствует снижению тонуса сосудистой стенки, уменьшает периферическое сопротивление сосудов и расширяет просвет альвеол (вследствие чего уменьшается постнагрузка на миокард). Вещество уменьшает активность ренина плазмы, оказывает мембраностабилизирующее действие и замедляет миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток (вероятно, за счет влияния на специфические митогенные рецепторы). Для вещества не характерна собственная симпатомиметическая активность и способность оказывать значительное влияние на липидный обмен и уровни калия, магния и натрия в сыворотке.
У больных с артериальной гипертензией назначение карведилола способствует снижению артериального давления без сопутствующего повышения общего периферического сопротивления сосудов и изменений почечного кровотока (в отличие от других препаратов, относящихся к группе бета-адреноблокаторов). В связи со снижением пред- и постнагрузки во время терапии карведилолом отмечается продолжительное антиангинальное действие у больных с ишемической болезнью сердца. Регулярный прием карведилола способствует восстановлению сократительной активности миокарда, а также улучшению эвакуации крови из левого желудочка, снижению конечного диастолического и систолического размера левого желудочка. При систолической форме застойной недостаточности сердца карведилол повышает толерантность к нагрузкам и способствует снижению периферического сопротивления сосудов, частоты сокращений сердца и давления заклинивания в капиллярах легких, а также увеличению фракции выброса левого желудочка и сердечного индекса.
В ходе исследований сообщалось о снижении смертности при лечении карведилолом у больных после перенесенного инфаркта миокарда с изменениями функции левого желудочка.
Вещество замедляет образование кислородных свободных радикалов, несколько снижает уровни холестерина, триглицеридов и ЛПНП, увеличивая уровень ЛПВП.
В клинических исследованиях не было выявлено канцерогенного и мутагенного действия.
Фармакокинетика
После перорально приема хорошо абсорбируется с достижением наивысших уровней в сыворотке за 60 минут. Показатель биодоступности достигает 25%, что ассоциировано с пресистемным метаболизмом в печени (у пациентов с нарушениями функции гепатобилиарной системы пресистемный метаболизм снижается и биодоступность активного вещества возрастает до 80%). Сочетанное применение с пищей не оказывает влияния на биодоступность, однако приводит к повышению пиковых уровней карведилола. Отмечается также увеличение наивысших уровней активного вещества в сыворотке у пожилых пациентов (до 50% в сравнении с молодыми добровольцами).
До 99% вещества связывается белками плазмы, средний показатель объема распределения составляет 2 л/кг. Отмечается экстенсивный метаболизм вещества в печени (основным путем метаболизма является окисление ароматического кольца и глюкуронизация при участии CYP2 D6). В превращении карведилола также участвуют изоферменты CYP2 D9 и CYP3 A4 (в меньшей степени, чем CYP2 D6). Производные карведилола обладают фармакологической активностью (преимущественно в отношении бета-рецепторов), при этом активность 4’-гидроксифенильного производного в отношении бета-рецепторов в 13 раз превышает таковую неизменного карведилола.
Терминальное время полувыведения достигает 7–10 часов, средний плазменный клиренс – 590 мл/мин. Экскретируется преимущественно с желчью, не более 2% выводится почками в неизменном виде.
Показания к применению
Карведилол применяют в лечении пациентов со стабильной стенокардией, артериальной гипертензией и хроническим течением недостаточности сердца (в комбинации с прочими препаратами).
Способ применения
Карведилол выпускают в виде пероральных препаратов. Дозы карведилола и схему лечения определяет специалист, учитывая показания, индивидуальные особенности больного, переносимость активного вещества и клинический эффект.
При артериальной гипертензии в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии карведилол назначают в дозе 12,5 мг/сутки в первые 2 дня терапии. Далее дозу разрешается увеличить до 25 мг/сутки (средняя поддерживающая доза). При недостаточной эффективности допускается повышение дозы до 25 мг дважды в сутки, однако следует учитывать, что использование высоких доз может увеличивать риск побочных эффектов.
Больным пожилого возраста с артериальной гипертензией рекомендуется прием 12,5 мг/сутки (данная доза является эффективной у большинства пациентов). При недостаточно выраженном эффекте дозу можно повысить до 25 мг/сутки, дальнейшее увеличение дозы карведилола у пожилых пациентов возможно только по решению врача.
Наивысшая рекомендованная доза карведилола при артериальной гипертензии – 50 мг/сутки.
При стабильном течении стенокардии рекомендуется прием 12,5 мг карведилола дважды в сутки в начале терапии, далее дозу титруют до достижения необходимого результата. Большинству пациентов в клинических исследованиях было достаточно дозы 25 мг дважды в сутки, однако некоторым пациентам может требоваться максимальная доза 100 мг/сутки.
Больным пожилого возраста при стабильной стенокардии рекомендуется прием 12,5 мг/сутки, после чего дозу увеличивают до поддерживающей – 25 мг дважды в сутки (данная доза является эффективной у большинства пациентов).
Наивысшая рекомендованная доза карведилола при стабильной стенокардии у пациентов до 65 лет составляет 100 мг/сутки, у больных старше 65 лет – 50 мг/сутки.
При хронической недостаточности сердца карведилол может применяться в качестве дополнения к стандартной схеме терапии, включающей ингибиторы АПФ, диуретики, препараты наперстянки и вазоконстрикторы. При недостаточности сердца карведилол назначают исключительно при условии клинически стабильного состояния, систолического артериального давления более 85 мм рт.ст. и частоты сокращений сердца не менее 50 уд/мин, а также если пациенту предыдущие 4 недели не меняли схему терапии сердечной недостаточности. Стартовая доза при недостаточности сердца составляет 6,25 мг/сутки на протяжении 2 недель, далее при условии хорошей переносимости количество активного вещества может быть увеличено до 6,25 мг/дважды в сутки, далее до 12,5 мг/дважды в сутки и далее до 25 мг/дважды в сутки (интервалы между коррекциями дозы должны составлять не менее 14 дней для достоверной оценки эффективности и переносимости).
Наивысшая рекомендованная доза карведилола при недостаточности сердца составляет 50 мг/сутки для больных с весом до 85 кг и 100 мг/сутки для больных с весом более 85 кг (исключая случаи тяжелой недостаточности сердца). Использование наивысших доз при недостаточности сердца возможно только в условиях стационара и при постоянном контроле состояния пациента.
Необходимо учитывать, что при повышении дозы у пациента возможно ухудшение клинической картины сердечной недостаточности (особенно при тяжелой форме заболевания или сопутствующей терапии высокими дозами диуретиков), что в большинстве случаев не требует отмены терапии, однако является временным противопоказанием (до полной нормализации состояния) для дальнейшего повышения дозы. Перед каждой коррекцией дозы следует проводить обследование пациента с целью выявления отрицательной динамики сердечной недостаточности. При плохой переносимости дозу карведилола необходимо снизить до той, что хорошо переносилась, или временно отменить терапию карведилолом. После прерывания терапии лечение возобновляют с минимальной дозы (6,25 мг/сутки) и повышают согласно стандартным рекомендациям.
Отмену следует проводить, постепенно корректируя дозу (с целью предупреждения развития синдрома отмены).
Побочные действия
При лечении карведилолом у больных возможно появление таких нежелательных симптомов:
- Система крови: тромбоцитопения.
- Обмен веществ: гипергликемия (преимущественно у лиц с сахарным диабетом), снижение ОЦК, периферические отеки, задержка жидкости.
- ЦНС: синкопе, головокружение, нарушение зрения, парестезии, депрессивное состояние.
- ССС: отек ног, ортостатическая гипотензия, брадикардия, обострение сердечной недостаточности, блокада атриовентрикулярной проводимости.
- Мочеполовая система: недостаточность почек, нарушения эректильной функции, задержка мочеиспускания.
- ЖКТ: нарушения стула, рвота.
- Прочие: отек гениталий, кожные реакции гиперчувствительности.
Острая недостаточность почек на фоне терапии карведилолом в единичных случаях регистрировалась у пациентов с общим атеросклерозом, а также уже существующим нарушением активности почек.
В период титрования доз сообщалось о единичных случаях снижения силы сокращения миокарда.
Сообщалось о развитии обострения симптомов основного заболевания у пациентов с перемежающейся хромотой и синдромом Рейно.
У пациентов с бронхиальной астмой возможно развитие одышки и затруднений дыхания при приеме карведилола.
Противопоказания
Карведилол не применяют у пациентов с гиперчувствительностью.
Противопоказано использование карведилола у пациентов с гипотензией (систолическое давление ниже 85 мм рт.ст.), декомпенсированной формой недостаточности сердца (4 класса, которая требует назначения инотропных препаратов, диуретиков и вазодилататоров), атриовентрикулярной блокадой второй-третьей степени, брадикардией, синоатриальной блокадой, а также кардиогенным шоком и синдромом слабости синусового узла.
Карведилол противопоказан пациентам с хроническими формами обструктивных заболеваний легких (со склонностью к обструкции и спазму дыхательных путей), бронхиальной астмой, а также выраженными патологиями печени.
Противопоказано применение карведилола при феохромоцитоме (без адекватной терапии), метаболическом ацидозе, а также состояниях, которые требуют парентеральной терапии верапамилом или дилтиаземом.
Относительными противопоказаниями к использованию карведилола являются стенокардия Принцметала, заболевания периферических сосудов, недавнее ухудшение течения недостаточности сердца, гипогликемия или сахарный диабет, гипертиреоидизм, псориаз (возможно развитие отрицательной динамики), а также нарушения активности почек.
Осторожности требует проведение общей анестезии у пациентов, получающих карведилол.
Активное вещество только после оценки рисков можно рекомендовать пациентам младше 18 и старше 65 лет.
Особенности применения
Допускается применение карведилола при беременности только по жизненным показаниям и в случае, если более безопасная терапия неэффективна или противопоказана. В ходе исследований на животных карведилол повышал число пороков развития скелета и снижал массу тела новорожденных (у крыс) при использовании в дозе 300 мг/кг/сутки, а также увеличивал число постимплантационных потерь при использовании у крыс и кроликов (в дозах 75–300 мг/кг/сутки). Также препараты группы блокаторов бета-адренорецепторов снижают плацентарный кровоток, что может приводить к гипоксии, преждевременным родам или внутриутробной гибели плода. У новорожденных, чьи матери получали бета-блокаторы, возможно развитие брадикардии, легочной недостаточности, гипогликемии и гипотермии.
В период терапии карведилолом рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.
Пациенты с тяжелой недостаточностью сердца, гипонатриемией, гипотензией и дегидратацией должны находиться под контролем специалиста не менее 2 часов после приема первой дозы и при каждой коррекции дозы (в связи с высоким риском тяжелой гипотензии).
На фоне терапии у пациентов с недостаточностью сердца, которая сопровождается атеросклерозом, гипотензией, ишемической болезнью сердца или нарушением активности почек, возможно развитие почечной недостаточности или временного снижения функции почек. При наличии данных факторов риска карведилол следует применять осторожно и тщательно контролировать активность почек (особенно в период коррекции дозы).
При назначении карведилола сочетанно с препаратами наперстянки необходимо учитывать, что данные препараты удлиняют предсердно-желудочковую передачу.
Карведилол, как и прочие блокаторы бета-адренорецепторов, может маскировать симптомы тиреотоксикоза. Рекомендуется проводить эндокринологическое обследование пациентов до начала терапии карведилолом.
Бета-блокаторы могут потенцировать аллергенность и тяжесть течения реакций гиперчувствительности, что следует учитывать при назначении карведилола пациентам со склонностью к появлению аллергических реакций, а также пациентам, которым показана десенсибилизирующая терапия.
Карведилол может оказывать влияние на атриовентрикулярную проводимость, что требует осторожности при использовании активного вещества у пациентов с атриовентрикулярной блокадой первой степени (при второй и третьей степени атриовентрикулярной блокады карведилол противопоказан).
Карведилол может повышать риск развития артериальной гипотензии при проведении анестезии (рекомендуется прекратить прием бета-блокаторов за несколько дней до планового оперативного вмешательства или уведомлять анестезиолога о приеме карведилола, если отменить его невозможно).
Карведилол, как и прочие бета-блокаторы, необходимо отменять постепенно и при постоянном контроле артериального давления и пульса.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Вероятность гипотензии и брадикардии возрастает при сочетанном приеме карведилола с препаратами группы блокаторов кальциевых каналов. В том числе необходим контроль состояния при необходимости сочетанного приема карведилола с пероральными формами верапамила и дилтиазема (использование парентеральных форм данных препаратов при терапии карведилолом противопоказано).
Особой осторожности требует назначение карведилола сочетанно с антиаритмическими препаратами первого класса или амиодароном (у таких пациентов повышен риск брадикардии, остановки сердца и фибрилляции желудочков). При использовании парентеральных антиаритмических препаратов с карведилолом возможно ухудшение течения недостаточности сердца.
Вероятность брадикардии повышается при сочетанном приеме с ингибиторами моноаминооксидазы, гуанфацином, резерпином, метилдопой и гуанетидином.
Сочетанное использование дигидропиридина и карведилола может приводить к развитию тяжелой недостаточности сердца и гипотензии.
Нитраты повышают гипотензивный эффект карведилола.
Вещество повышает равновесные уровни дигоксина и дигитоксина на 16% и 13% соответственно. При необходимости сочетанного использования карведилола с препаратами наперстянки следует контролировать их сывороточный уровень и соответственно корректировать дозу.
Возможно усиление выраженности побочных эффектов трициклических антидепрессантов, фенотиазинов, вазодилататоров, барбитуратов и алкоголя при сочетанном приеме с карведилолом.
Активное вещество повышает сывороточные уровни циклоспорина при сочетанном приеме.
Карведилол усиливает гипогликемических эффект инсулина и противодиабетических препаратов для перорального применения, а также маскирует симптомы гипогликемии, что требует регулярного контроля уровня глюкозы в сыворотке.
Если при сочетанном приеме клонидина и карведилола необходима отмена данных препаратов, то в первую очередь отменяют карведилол, а потом начинают постепенно снижать дозу клонидина.
Эффективность карведилола снижается при задержке жидкости, которая может быть обусловлена приемом кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов и эстрогенов.
Препараты, ингибирующие или индуктирующие изоферменты цитохрома Р450, при сочетанном приеме с карведилолом могут изменять его сывороточные концентрации (вплоть до необходимости в коррекции дозы).
Симпатомиметические препараты при сочетанном приеме с карведилолом могут повышать риск развития тяжелой гипертензии и брадикардии.
Отмечается усиление вазоконстрикции при сочетанном приеме с эрготамином.
Карведилол потенцирует нервно-мышечную блокаду, обусловленную другими препаратами.
Передозировка
Прием завышенных доз карведилола может приводить к развитию гипотензии, недостаточности сердца, брадикардии, кардиогенного шока и остановки сердца. Также на фоне интоксикации карведилолом возможно появление судорог, угнетения дыхания, рвоты, бронхоспазма и нарушений сознания.
При передозировке показана госпитализация и проведение мероприятий, направленных на поддержание жизненных функций. Также назначают симптоматическую терапию. При развитии брадикардии рекомендуется введение атропина. При передозировке карведилола можно назначать глюкагон и симпатомиметические препараты. При чрезмерной периферической вазодилатации допускается введение норэпинефрина и этилэфрина. При тяжелых нарушениях ритма сердца допускается использование искусственного водителя ритма. При бронхоспазме назначают ингаляционные или парентеральные бета-симпатомиметики. При развитии судорог показано введение диазепама (внутривенно медленно).
Проведение гемодиализа при передозировке карведилола неэффективно.
Следует учитывать, что при тяжелой интоксикации и сопутствующем шоке перераспределение и выведение карведилола замедляется, что требует продолжительного проведения поддерживающих мероприятий.
Условия хранения
В сухом месте, вне доступа детей.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Эссенциальная [первичная] гипертензия (I10)
Стенокардия [грудная жаба] (I20)
Застойная сердечная недостаточность (I50.0)
Вторичная гипертензия (I15)
АТХ:
C07A G02