Саркоидоз – это мультисистемное гранулематозное заболевание невыясненной этиологии, при котором первично поражаются легкие и лимфатическая система человека.
Наиболее часто саркоидозом заболевают лица молодого и среднего возраста, что проявляется двухсторонней лимфаденопатией корней легких, легочной инфильтрацией, поражением глаз и кожных покровов.
Эпидемиология
Саркоидоз регистрируется во всех странах мира с частотой от 1 до 60 случаев на 100 тыс. населения. Показатель распространенности саркоидоза в Украине колеблется от 10 до 40 на 100 тыс. населения. Саркоидоз внутригрудной локализации регистрируется в 8–10 раз чаще в северных регионах в сравнении с южными регионами. Подобная закономерность выявляется во всем мире. Причины этого явления остаются неустановленными.
Этиопатогенез
Причины возникновения саркоидоза в настоящее время остаются невыясненными.
Выделяют три наиболее вероятных направления, которые подтверждают патогенное влияние окружающей среды на организм индивидуума с генетической предрасположенностью:
- Внешние факторы, которые подтверждены эпидемиологическими исследованиями.
- Воспалительная реакция при саркоидозе характеризуется наличием повышенного количества активированных макрофагов и T-лимфоцитов с фенотипом CD-4 хелперов, обладающих способностью синтезировать цитокины в легочной ткани и имеющих сходство с T-клеточным иммунным ответом при воздействии антигена.
- Фактор рецепторов T-клеток (TCR) больных саркоидозом.
Значение факторов окружающей среды
Перечень возможных патогенных факторов постоянно увеличивается. Имеются сведения о возникновении саркоидоза у реципиентов, которым была произведена трансплантация органа от больного саркоидозом.
Типы потенциальных внешних факторов, которые могут оказывать влияние на возникновение саркоидоза
– Инфекционные: вирусы (herpes, Epstein – Barr, retrovirus, coxsackie B virus, cytomegalovirus), Borrelia burgdorferi, Propionibacterium acnes, Mycobacterium tuberculosis и другие микобактерии, Mycoplasma.
– Неорганические: алюминий, цирконий, тальк.
– Органические: пыль сосны, тальк.
Помимо того, организм пациента может быть потенциальным источником антигенов, которые могут индуцировать возникновение гранулем, однако саркоидоз не относится к аутоиммунным заболеваниям.
Рецепторы T-клеток (TCR)
Преобладающее большинство T-лимфоцитов используют α/β TCR для распознавания антигенных пептидов в составе главного комплекса гистосовместимости и различные участки TCR, которые состоят из нескольких не взаимосвязанных участков гена.
Существует предположение, что существуют T-клетки, которые ограниченно используют TCR, имеются предположения, что специфический антиген выполняет функцию триггера в развитии саркоидоза.
Ранняя саркоидная реакция характеризуется скоплением активированных T-клеток и макрофагов в месте возникновения воспаления, наиболее часто – в легких. Скопление иммунокомпетентных клеток отражает наиболее ранний этап в серии событий, которые приводят к образованию гранулемы.
Патоморфологические признаки саркоидоза
Характерным признаком саркоидоза является дискретная, компактная, неказеозная эпителиоидно-клеточная гранулема, которая представлена высокодифференцированными мононуклеарными фагоцитами и лимфоцитами. Саркоидная гранулема подвергается фиброзным изменениям, иногда в гранулеме возникает фокальный коагуляционный некроз (некротический саркоидный гранулематоз).
Лимфоузлы (особенно внутригрудные), легкие, печень, селезенка являются типичными местами локализации саркоидных гранулем, которые имеют однотипный генез возникновения во всех органах. В легких 75% гранулем тесно прилежат или сосредоточены в соединительной ткани, окружающей бронхиолы, субплеврально или в перилобулярных пространствах. Поражение сосудов выявляется более чем у половины больных саркоидозом.
С течением времени саркоидные гранулемы или рассасываются, или подвергаются фиброзной трансформации. Конечная стадия саркоидоза сопровождается фиброзными изменениями паренхимы и «сотовой перестройкой» легких.
Клиническая картина и изменения, развивающиеся в органах
Саркоидоз представляет собой мультиорганную патологию. Из-за большого разнообразия проявлений заболевания больные саркоидозом обращаются к врачам различных специальностей. Клиническая картина заболевания зависит от этнической принадлежности, продолжительности патологического процесса, локализации и распространенности на другие органы, а также от активности патологического процесса.
Общие неспецифические проявления
Приблизительно у 30% больных саркоидозом возникают лихорадка, слабость, общее недомогание, потеря массы тела. Конституциональные симптомы наиболее часто выявляются у афроамериканцев и азиатских индейцев в сравнении с другими представителями Азии и светлокожим населением.
Поражение легких наблюдается более чем в 90% случаев саркоидоза. Одышка, сухой кашель и боль в грудной клетке возникают почти в 50% случаев заболевания. Наиболее часто поражается паренхима легких, в отдельных случаях могут поражаться гортань, трахея и бронхи, вызывая обструкцию и бронхоэктазы. К нетипичным проявлениям саркоидоза относят возникновение плеврального выпота, хилоторакса, пневмоторакса, утолщения и кальцификации плевры, кальцификации лимфоузлов.
При рентгенологическом исследовании выделяют пять стадий изменений органов грудной клетки:
0 – нормальная рентгенограмма;
I – двухсторонняя лимфаденопатия корней легких;
II – двухсторонняя лимфаденопатия корней легких и инфильтрация легочной ткани;
III – изолированная инфильтрация легочной ткани;
IV – фиброз легких.
Поражение лимфатической системы развивается приблизительно у 30% больных саркоидозом. При пальпации определяются отдельные подвижные, безболезненные, увеличенные лимфоузлы. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются шейные, аксиллярные, эпитрохлеарные и паховые лимфоузлы. Селезенка увеличивается незначительно и без возникновения какой-либо симптоматики.
Поражение сердца выявляется у 5% больных саркоидозом. Поражение сердца характеризуется вариабельной симптоматикой: доброкачественная аритмия, блокады проводящих путей сердца различной степени выраженности, внезапная смерть. Выявление гранулем при эндомиокардиальной биопсии позволяет подтвердить диагноз саркоидоза сердца. Однако неравномерное распределение гранулем в миокарде приводит к малоинформативности этого метода исследования. При выявлении нарушения сердечной деятельности, ЭКГ-нарушений больным с подозрением на саркоидоз проводится сканирование с таллием-201 даже при отсутствии гранулем в биоптатах эндомиокарда.
При поражении печени саркоидозные гранулемы в биоптатах выявляются в 50–80% случаев. В функциональных печеночных пробах нередко выявляются отклонения. Саркоидозное поражение печени в редких случаях может привести к портальной гипертензии или печеночной недостаточности. Изолированный саркоидоз печени с бессимптомным течением и умеренным нарушением печеночных функциональных проб в лечебных мероприятиях не нуждается.
Поражение кожи при саркоидозе наблюдается в 25% случаев. Выделяют два наиболее клинически важных поражения кожи, которые легко распознаются: узловатая эритема и ознобленная волчанка. Узловатая эритема является проявлением острого саркоидоза и наиболее часто возникает у европейцев, пуэрториканцев и мексиканцев, особенно у женщин детородного возраста. Изменения на коже имеют вид приподнятых над уровнем кожи красных шишек или узлов на передней поверхности нижних конечностей. Саркоидозные гранулемы с биоптатах кожи, как правило, не выявляются. Суставы, вблизи которых локализованы саркоидозные узлы, становятся отечными и болезненными. Через 6–8 недель узловатая эритема регрессирует, в редких случаях возможен рецидив заболевания.
Синдром Лефгрена является одним из вариантов острого течения саркоидоза и характеризуется лихорадкой, двухсторонней внутригрудной лимфаденопатией, узловатой эритемой и артралгией.
Ознобленная волчанка возникает при хроническом течении саркоидоза и характеризуется образованием индуративных бляшек в области носа, на щеках, губах, ушах, отличающихся цветом от интактной кожи. Подобные изменения наиболее часто выявляются у афроамериканских женщин. Часто поражается слизистая носа. Ознобленная волчанка нередко сопровождается формированием кист в костях и фиброзом легочных тканей и продолжительным течением; спонтанная ремиссия возникает редко.
Иными проявлениями саркоидозного поражения кожи могут быть атеросклеротические поражения тканей, макулопапулезные высыпания, подкожные узловые образования, изменения в области старых рубцов, алопеция, гипер- или гипопигментация некоторых участков кожи. Саркоидозные изменения кожи не сопровождаются болевыми ощущениями, зудом и не подвергаются изъязвлению.
Поражение глаз при саркоидозе развивается приблизительно в 11–80% случаев. Поражаться могут любые структуры глаза или глазницы. При саркоидозе наиболее часто развивается увеит. Острый передний увеит регрессирует спонтанно или после местного применения глазных капель с кортикостероидом. Хроническое течение увеита может сопровождаться сращением радужной оболочки и хрусталика и возникновением глаукомы, катаракты и слепоты.
При возникновении заднего увеита для выявления поражения капилляров необходимо проведение флюоресцентной ангиографии.
В отдельных случаях могут возникать фолликулы на конъюнктиве, увеличение слезных желез, сухой кератоконъюнктивит, дакриоцистит и ретинальный васкулит сетчатки.
Клинически распознаваемый нейросаркоидоз возникает менее чем у 10% больных. При нейросаркоидозе наиболее часто поражаются основание головного мозга, гипоталамус, гипофиз, черепно-мозговые нервы с развитием паралича лицевого нерва. Поражения головного мозга при саркоидозе на ранних стадиях относительно легко поддаются лечению. Периферическая нейропатия и другие нейромышечные нарушения, которые возникают в более позднем периоде заболевания, свидетельствуют о хроническом течении заболевания.
Поражения опорно-двигательного аппарата характеризуются возникновением болей в суставах. Наиболее часто поражаются коленные, голеностопные, локтевые, суставы запястья, мелкие суставы кистей и стоп. Поражения суставов могут иметь острое и преходящее или хроническое и постоянное течение. Хроническая миопатия относится к редкому проявлению саркоидоза и, как правило, чаще возникает у женщин и может быть единственным клиническим проявлением. При проведении биопсии синовиальных оболочек или мышечной ткани пораженной области выявляются неказеозные гранулемы. Кистозные образования костей формируются только при сочетании с поражением кожи.
Поражение желудочно-кишечного тракта при саркоидозе не превышает 1%. Наиболее часто поражается желудок. В более редких случаях при саркоидозе поражаются пищевод, аппендикс, прямая кишка и поджелудочная железа. Клиническая симптоматика саркоидозного поражения желудочно-кишечного тракта может напоминать симптоматику болезни Крона, туберкулеза, микотических поражений и новообразований поджелудочной железы.
Изменения в крови при саркоидозе не являются патогномоничными и характеризуются возникновением анемии (4–20% случаев саркоидоза), нетяжелой лейкопенией (40% случаев саркоидоза). При отсутствии спленомегалии лейкопения может быть признаком вовлечения в патологический процесс костного мозга, хотя основной причиной развития лейкопении считается перераспределение T-клеток периферической крови области патологического процесса.
Поражение и увеличение околоушных слюнных желез, передний увеит и паралич лицевого нерва при остром течении саркоидоза называется синдромом Хеерфордта. Менее чем у 6% больных саркоидозом наблюдается одно- или двухсторонний паротит, который характеризуется отеком и болезненностью слюнных желез при пальпации. Приблизительно в 40% случаев паротит регрессирует спонтанно.
Распространение саркоидозного процесса на эндокринные органы характеризуется возникновением гиперкальциемии у 2–10% больных саркоидозом, гиперкальциурия наблюдается в 3 раза чаще. Нераспознанная длительная гиперкальциемия и гиперкальциурия могут стать причиной возникновения нефрокальциноза, камнеобразования в почках и почечной недостаточности. Вследствие поражения гипофиза и гипоталамуса может развиться несахарный диабет. В редких случаях развивается гипо- или гипертиреоз, гипотермия, угнетение функции коры надпочечников с вовлечением в патологический процесс передней доли гипофиза.
Бессимптомные гранулемы могут возникать в любом отделе репродуктивной системы женщины, включая и молочные железы. Наиболее часто поражается матка. Мужские половые органы при саркоидозе поражаются нечасто. Однако при подозрении на злокачественное поражение семенников третьей части больных с подобным типом поражения может быть необоснованно выполнена орхиэктомия.
Непосредственное гранулематозное поражение почек при саркоидозе возникает крайне редко. При поражении почек развивается интерстициальный нефрит. Более частой причиной возникновения почечной недостаточности являются гиперкальциемия и нефрокальциноз. Саркоидоз почек может иметь большое сходство с опухолевым процессом.
Отдельные ситуации
Саркоидоз у детей в возрасте 15 лет и младше протекает с поражением органов и систем, как и у взрослых. Диагноз саркоидоза необходимо предполагать у детей любого возраста при сочетании высыпаний на коже с увеитом, лимфаденопатией и поражением легких. Прогноз у детей, как правило, более благоприятный, чем у взрослых.
Саркоидоз не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, однако может обостряться после родов, поэтому на протяжении полугода после родов необходимо провести рентгенологическое исследование легких. Частота спонтанных абортов, невынашивание и врожденные аномалии плода больных саркоидозом не имеют каких-либо особенностей от таких же женщин без саркоидоза.
Несмотря на то, что много больных саркоидозом доживают до преклонного возраста, лишь у немногих лиц старше 65-ти лет саркоидоз диагностируется впервые. При наблюдении за такими пациентами необходимо учитывать, что злокачественные новообразования легких, желудка, кишечника и даже матки сопровождаются увеличением частоты гранулематозных реакций в дренирующих лимфоузлах. Подобную локальную саркоидную реакцию необходимо дифференцировать от мультисистемного саркоидоза.
Диагностика
Диагностика саркоидоза требует проведения сравнения клинической картины, гистологического подтверждения наличия неказеозных гранулем и исключение других заболеваний, при которых развивается сходная клиническая или гистоморфологическая картина.
Диагностический алгоритм при саркоидозе предусматривает решение следующих задач:
– обеспечение гистоморфологического подтверждения наличия заболевания;
– определение распространенности и тяжести заболевания;
– проведение оценки течения заболевания – стабильное или прогрессирующее;
– проведение оценки целесообразности назначения интенсивного лечения.
Одним из ведущих методов диагностики саркоидоза является рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекции.
Положение «Statement on Sarcoidosis» предусматривает обязательную верификацию саркоидоза органов дыхания при помощи трансбронхиальной или хирургической биопсии легких.
При наличии соответствующей симптоматики первоначально необходимо определить орган или систему, где будет проведена биопсия. При тщательном обследовании больного иногда удается выявить дополнительные области для взятия биоптатов (кожа, губы или поверхностно расположенные лимфоузлы).
При неинформативности результатов проведенной биопсии показано проведение хирургической биопсии в очаге поражения, локализация которого подтверждена при рентгенографическом исследовании или при компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии.
Дифференциальная диагностика
Легочные проявления при саркоидозе необходимо дифференцировать от туберкулеза, атипичного микобактериоза, криптококкоза, аспергиллеза, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза, бластомикоза, поражения Pneumocystis и Mycoplasma, гиперактивного пневмонита, пневмокониозов (хроническая бериллиевая болезнь легких, воздействие титана и его соединений, алюминиоз легких), аспирации инородных тел, реакций на лекарственные средства, гранулематоза Вегенера, хронической интерстициальной пневмонии, простой лимфоцитарной интерстициальной пневмонии, некротизирующей саркоидной гранулемы.
Саркоидозное поражение лимфоузлов необходимо дифференцировать от туберкулеза, атипичного микобактериоза, бруцеллеза, токсоплазмоза, гранулематозного гистиоцитарного некротизирующего лимфаденита, болезни кошачьей царапины, саркоидоподобной реакции регионарных лимфоузлов при карциноме.
Поражение кожи при саркоидозе необходимо дифференцировать от туберкулеза, атипичного микобактериоза, реакции на влияние чужеродных агентов (бериллий, цирконий, краски, применяемые при нанесении татуировок, парафин), ревматоидных узлов.
Поражение печени необходимо дифференцировать от туберкулеза, бруцеллеза, шистосомоза, первичного билиарного цирроза, болезни Крона, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, GLUS-синдрома.
Поражения костного мозга и других локализаций дифференцируют от туберкулеза, гистоплазмоза, инфекционного мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции, бруцеллеза, гигантоклеточного миокардита и других инфекционных поражений.
Лечение
При умеренной выраженности течения заболевания, которое сопровождается поражением кожи, передним увеитом или кашлем, применяются кортикостероиды местного действия. Системная гормональная терапия показана у пациентов с поражением сердца, неврологическими проявлениями, поражением глаз, которые не поддаются лечению местными кортикостероидами, а также при гиперкальциемии. Больные со стойкими инфильтратами в легких или при прогрессирующем ухудшении показателей внешнего дыхания, даже при отсутствии клинической симптоматики, нуждаются в лечении кортикостероидами.
У пациентов, которые нуждаются в постоянном лечении кортикостероидами, может быть рассмотрено применение противомалярийных и цитостатических фармсредств.
При выраженных фиброзных изменениях в легких с наличием бронхоэктазов проводится антибактериальная фармакотерапия; гипоксемия в покое или при физической нагрузке является показанием для дополнительной оксигенотерапии. Формирование аспергиллом в легких при саркоидозе может привести к фатальному кровотечению. Наличие аспергиллом в легких является показанием для проведения противомикотической фармакотерапии или хирургической резекции с последующей эмболизацией бронхиальных артерий.
Некоторые рефрактерные случаи с развитием тяжелой дыхательной недостаточности являются показанием к проведению трансплантации легких.
Прогноз
Клиническая симптоматика, естественное течение и прогноз саркоидоза характеризуются значительной вариабельностью с тенденцией к обострениям и спонтанным ремиссиям, или ремиссиям после проведенного лечения. Спонтанная ремиссия наблюдается приблизительно у 60% больных саркоидозом, у остальных развивается хроническое течение и прогрессирование заболевания. Серьезные внелегочные поражения при саркоидозе (к примеру – сердца, ЦНС, печени) встречаются в 4–7% случаев саркоидоза с возникновением клинической симптоматики со стороны этих органов и систем. Частота внелегочных проявлений нарастает пропорционально прогрессированию заболевания. Изучение и понимание естественного течения заболевания представляет определенные затруднения из-за частого назначения кортикостероидов больным с прогрессирующей легочной симптоматикой или при внелегочных поражениях.
Летальные исходы от саркоидоза составляют приблизительно 1–5% (как правило, из-за прогрессирования респираторной недостаточности, поражения ЦНС или сердца).
У афроамериканцев более часто наблюдаются внелегочные проявления саркоидоза, хронический увеит, ознобленная волчанка, кистозные изменения костей, хроническое прогрессирование заболевания, угрожающий прогноз течения заболевания и высокая частота рецидивов и обострений. Синдром Лефгрена наблюдается у 20–30% пациентов и у 4% больных азиатского происхождения. Узловатая эритема и лихорадка обычно завершаются спонтанной ремиссией спустя 6 недель; лимфаденопатия может продолжаться до 1-го года и более. В этих случаях показано лечение кортикостероидами.
К неблагоприятным прогностическим проявлениям можно отнести возникновение ознобленной волчанки, хронического увеита, поражения слизистой носа, начало заболевания в возрасте старше 40 лет, наличие хронической гиперкальциемии, нефрокальциноза, принадлежность пациента к темнокожей расе, прогрессирование саркоидоза легких, нейросаркоидоза, поражений миокарда и прогрессирования дыхательной недостаточности.
