Кивекса

Наименование: 

Кивекса (Kivexa)


Состав


1 таблетка Кивекса содержит:

абакавира (в виде сульфата) 600 мг;

ламивудина 300 мг.

Прочие компоненты: микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, натрия крахмалгликолят, оболочка Opadry Orange YS-1-13065-A.


Фармакологическое действие


Кивекса противовирусный препарат, применяемый в терапии пациентов с ВИЧ. Кивекса содержит абакавир и ламивудин активные вещества группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, являющиеся значительными и селективными ингибиторами ВИЧ-2 и ВИЧ-1. Ламивудин и абакавир под влиянием внутриклеточных киназ превращаются в активные трифосфаты, являющиеся субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ.

Основной механизм действия препарата Кивекса связан со способностью монофосфатов встраиваться в цепь ДНК ВИЧ, вследствие чего происходит её разрыв. Трифосфаты ламивудина и абакавира обладают более низким сродством к ДНК-полимеразе клеток хозяина.

В ходе клинического исследования 20 пациентов с ВИЧ, которые принимали абакавир по 300 мг/дважды в сутки и 1 раз за 24 часа до анализа, было определено среднее геометрическое терминального внутриклеточного времени полувыведения трифосфата при равновесных уровнях 20,6 часов, при этом среднее геометрическое времени полувыведения из сыворотки неизменного абакавира составляло 2,6 часов. Аналогичную внутриклеточную кинетику следует ожидать при приеме абакавира в дозе 600 мг/сутки (за один прием).

У пациентов, получавших ламивудин в дозе 300 мг/сутки, внутриклеточное время полувыведения трифосфата достигало 1619 часов, в то время как полувыведение из сыворотки неизменного ламивудина составляло порядка 57 часов. Подобные результаты ожидаются и при комбинированном использовании ламивудина в дозе 300 мг/сутки и абакавира в дозе 600 мг/сутки.

Отмечается значительное усиление эффектов зидовудина при сочетанном использовании с ламивудином (относительно угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток). В ходе исследований in vitro отмечался синергизм абакавира при использовании с диданозином, ставудином, зальцитабином и ламивудином.

Резистентность ВИЧ-1 к действию ламивудина обусловлена мутацией в кодоне M184V, который расположен недалеко от активного центра вирусной обратной транскриптазы, подобная мутация отмечалась у пациентов, которые использовали комплексные схемы терапии, включавшие ламивудин. При мутации в кодоне M184V отмечается значительное снижение восприимчивости к ламивудину и уменьшение репликационной емкости вируса в исследованиях in vitro. При этом отмечалось появление чувствительности изначально резистентных вирусов к зидовудину при появлении резистентности к ламивудину (клиническое значение данного эффекта на сегодняшний день не выявлено).

Резистентность к абакавиру развивается вследствие изменения в кодонах, близких к обратной транскриптазе, в том числе K65R, M184V, L74V, Y115F. Устойчивость к абакавиру развивается медленно, для реализации резистентности необходимы множественные мутации. Отмечалась перекрестная резистентность изолятов вируса, нечувствительных к абакавиру, к ламивудину, диданозину, эмтрицитабину, тенофовиру и зальцитабину, при этом данные изоляты сохраняли чувствительность к ставудину и зидовудину.

Развитие резистентности между абакавиром/ламивудином и антиретровирусными препаратами других групп маловероятно.

 

Фармакокинетика

Кинетический профиль активных веществ в составе препарата Кивекса не имеет клинически значимых различий с профилями ламивудина и абакавира при монотерапии.

Не было отмечено изменений абсорбции ламивудина и абакавира в зависимости от приема с пищей и натощак. Активные вещества препарата Кивекса хорошо абсорбируются в ЖКТ, биодоступность абакавира достигает 83%, ламивудина 8085%. Пиковые уровни в сыворотке достигаются за 1,5 часа (абакавир) и 1 час (ламивудин). После однократного приема 600 мг абакавира средние пиковые показатели в сыворотке составляли 4,26 мкг/мл, пиковые равновесные уровни ламивудина (спустя 7 дней после старта терапии, при приеме в дозе 300 мг/сутки) составляли порядка 2,04 мкг/мл.

Средние объемы распределения абакавира и ламивудина после введения в вену составляли 0,8 и 1,3 л/кг соответственно. Для абакавира в терапевтических дозах характерна низкая степень связи с белками сыворотки. Для ламивудина характерна линейная кинетика и низкий процент связи с белками плазмы (порядка 36% дозы). Вероятность взаимодействия с другими препаратами за счет вытеснения из связи с белками незначительна.

Активные компоненты создают значительные уровни в тканях ЦНС и синовиальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудина в спинномозговой жидкости и сыворотке крови составляет порядка 12% (спустя 2 и 4 часа после приема перорально).

Метаболизируется абакавир преимущественно в печени, в неизменном виде экскретируется не более 2% (преимущественно с мочой). Преимущественным путем метаболизма является превращение под действием алкогольдегидрогеназы или вследствие глюкуронизации (в результате чего образуется 5-карбоновая кислота и 5-глюкуронид, которые составляют порядка 66% всех производных абакавира). Производные абакавира экскретируются почками, в целом до 83% принятой дозы абакавира экскретируется мочевыделительной системой, остальная часть выводится кишечником.

Ламивудин незначительно (не более 10% принятой дозы) метаболизируется в печени, экскретируется активное вещество преимущественно почками в неизменном виде.

Среднее время полувыведения абакавира достигает 1,5 часов, ламивудина 57 часов. Значительной кумуляции абакавира в организме при повторных пероральных приемах не отмечается. Средние показатели общего клиренса ламивудина достигают 0,32 л/час/кг (до 70% составляет почечный клиренс).

В ходе исследований на животных регистрировалось увеличение вероятности появления доброкачественных и злокачественных новообразований на фоне применения препарата Кивекса. В частности, в исследованиях на крысах отмечалось увеличение числа случаев появления злокачественных опухолей половой системы, мочевого пузыря, печени, кожи и лимфатических узлов. Данный эффект наблюдался преимущественно при использовании наивысших доз абакавира (эквивалентно дозам в 2432 раза превышающим уровень системного распределения у человека). Исключением у животных являлись случаи опухолей препуциальных опухолей, где данный показатель превышения системного распределения в перерасчете на дозы у человека составлял 6 раз, при этом структурного аналога данных желез у человека нет. Канцерогенный потенциал препарата Кивекса у человека не изучен, однако данные исследований на животных показывают вероятное увеличение канцерогенного риска, что требует контроля состояния пациента.

При использовании препарата у животных на протяжении 2 лет регистрировалась некоторая дегенерация миокарда. Клиническое значение данного эффекта неизвестно.

Абакавир метаболизируется в большей степени печенью и у пациентов с легкой степенью недостаточности гепатобилиарной системы отмечалось увеличение площади под кривой (в 1,89 раз) и времени полувыведения (в 1,58 раз). Для абакавира характерна значительная индивидуальная вариабельность кинетического профиля, рекомендаций относительно коррекции дозы у пациентов с легкой формой недостаточности печени нет.

Средние и тяжелые патологии печени (с изменением функции) не оказывали клинически значимого влияния на кинетический профиль ламивудина.

У пациентов с терминальной стадией недостаточности почек не регистрировалось значительных изменений кинетического профиля абакавира (в неизменном виде почками экскретируется не более 2% принятой дозы).

У пациентов с измененной функцией почек отмечается увеличение сывороточных уровней ламивудина, ассоциированное со снижением клиренса. Пациентам с показателями фильтрации до 50 мл/мин необходима коррекция дозы ламивудина, таким пациентам назначают отдельные формы ламивудина и абакавира.


Показания к применению


Таблетки Кивекса предназначены для комплексной антиретровирусной терапии больных с ВИЧ (включая детей от 12 лет).

До начала терапии абакавиром необходимо провести исследование на носительство HLA B*5701 аллели (вне зависимости от расовой принадлежности пациента), в случае выявления носительства абакавир не назначают (исключая назначение по жизненным показаниям при неэффективности прочих препаратов).


Способ применения


Таблетки Кивекса предназначены для перорального приема. Лечение пациентов препаратом Кивекса должен проводить специалист, имеющий опыт терапии пациентов с ВИЧ.

Учитывая невозможность подбора дозы при назначении комбинированного препарата Кивекса, не следует рекомендовать его больным с массой тела до 40 кг.

Таблетки Кивекса принимают вне зависимости от пищи, запивая небольшим объемом жидкости. Не следует рекомендовать препарат Кивекса в случае, если пациенту может быть нужна коррекция дозы или отмена одного из активных веществ. В подобных случаях рекомендуется назначать монопрепараты ламивудина и абакавира.

Взрослым пациентам и больным от 12 лет обычно рекомендуется прием 1 таблетки Кивекса в сутки.

Пациентам от 65 лет необходимо назначать таблетки Кивекса с особой осторожностью, достаточного количества данных о возможных рисках на данный момент нет. Следует контролировать функцию почек, сердца, печени и других органов, которая может быть снижена вследствие возраста, при необходимости назначения таблеток Кивекса.

Пациентам с измененной функцией почек и показателями фильтрации до 50 мл/мин может требоваться коррекция дозы ламивудина, в связи с этим рекомендуется выписывать абакавир и ламивудин в форме монопрепаратов таким пациентам.

Пациентам с умеренной недостаточностью печени следует с особой осторожностью назначать препарат Кивекса. Пациентам с изменениями функций печени таблетки Кивекса назначают только в исключительных случаях по решению специалиста, следует учитывать, что пациентам данной категории может требоваться коррекция принимаемого количества абакавира (при возможности следует контролировать уровни абакавира в сыворотке).

У пациентов до 12 лет или весом до 40 кг таблетки Кивекса не применяют.


Побочные действия


Во время применения препарата Кивекса у пациентов регистрируется схожий профиль нежелательных явлений с таковым при использовании монопрепаратов абакавира и ламивудина. Следует учитывать, что прямая связь препарата Кивекса с рядом нежелательных явлений не доказана (некоторые эффекты могут быть ассоциированы с прочей сопутствующей терапией или основным заболеванием).

При использовании абакавира/ламивудина у больных регистрировались такие эффекты:

  • Система крови: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, истинная эритроцитарная аплазия (у некоторых пациентов данные явления могут протекать в тяжелой форме).

  • Обмен веществ: анорексия, лактоацидоз.

  • ЦНС: головная боль, тремор, периферическая нейропатия, нарушения сна.

  • Дыхательная система: ринит, кашель.

  • ЖКТ: нарушения стула, панкреатит, рвота, боль в эпигастральной области, кишечная колика, тошнота, повышение уровня амилазы в плазме, изменение профиля печеночных проб, гепатит.

  • Кожа и подкожные ткани: сыпь (не сопровождающаяся системными симптомами), синдром Стивенса – Джонсона, многоформная эритема, облысение, токсический эпидермальный некролиз, ангиоэдема.

  • Опорно-двигательный аппарат: боль в суставах, мышечные нарушения, рабдомиолиз.

  • Прочие: гиперчувствительность, летаргия, гипертермия, астения.

Профиль нежелательных явлений препарата Кивекса у детей аналогичен таковому у взрослых.

Во время терапии нуклеозидными аналогами сообщалось о развитии лактоацидоза, в том числе летального, который был ассоциирован с печеночным стеатозом и гепатомегалией.

У некоторых пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, отмечалось перераспределение жировой ткани, в том числе появление ожирения центрального генеза, увеличение жировых отложений в районе задней поверхности шеи, изменение объема молочных желез, снижение жировых отложений на лице и конечностях.

Комбинированная антиретровирусная терапия в отдельных исследованиях ассоциировалась с появлением метаболических нарушений, включая инсулинорезистентность, гипертриглицеридемию, гипергликемию, гиперхолестеринемию и гиперлактатемию.

У ВИЧ-положительных пациентов с выраженным иммунодефицитом в начале комплексной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на остаточные оппортунистические или асимптоматические инфекции. Во время иммунного восстановления у некоторых пациентов отмечалось появление аутоиммунных нарушений (в том числе болезни Грейвса).

У пациентов с дополнительными факторами риска при продолжительной антиретровирусной терапии существует вероятность развития остеонекроза.

 

Гиперчувствительность к абакавиру:

В ряде клинических исследований реакции гиперчувствительности при терапии абакавиром регистрировались у 3,4% пациентов с отрицательным HLA B*5701 статусом. Вероятность развития гиперчувствительности была одинакова при приеме 600 мг/1 раз в сутки и 300 мг/дважды в сутки. Некоторые реакции гиперчувствительности в исследованиях были потенциально летальными (сообщалось о ряде летальных случаев, в том числе несмотря на проведенные меры лечения). В большинстве случаев летальная гиперчувствительность была ассоциирована с полисистемной и полиорганной недостаточностью. У большинства пациентов с гиперчувствительностью регистрировалась гипертермия и сыпь (преимущественно макулопапулезная или в форме крапивницы), реакции без данных симптомов регистрировались редко.

К симптомам гиперчувствительности к абакавиру относят:

  • Кожа и подкожная клетчатка: сыпь.

  • ЖКТ: рвота, нарушения стула, язвенные поражения слизистой рта, боль в абдоминальной области, недостаточность печени, изменение уровня трансаминаз.

  • Дыхательная система: одышка, дистресс-синдром, кашель, дыхательная недостаточность, боль в горле.

  • Система крови: лимфопения.

  • ЦНС: парестезии, головная боль.

  • Опорно-двигательный аппарат: миолиз, миалгия, увеличение уровня креатинфосфокиназы, боль в суставах.

  • Прочие: летаргия, гипертермия, лимфаденопатия, отек, конъюнктивит, анафилаксия, гипотензия, гиперкреатининемия, изменения функций почек.

Некоторые пациенты реакции повышенной чувствительности к абакавиру ассоциируют с заболеваниями дыхательных путей (фарингитом, пневмонией и бронхитом), гриппом или заболеваниями ЖКТ. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и предупреждать его, что при возникновении первых симптомов гиперчувствительности необходимо обращаться за неотложной медицинской помощью. У большинства пациентов в ходе исследований развитие гиперчувствительности регистрировалось в первые 6 недель от старта терапии, однако возможно и более позднее развитие подобного состояния.

Прерывание и последующее восстановление терапии абакавиром может приводить к повышению вероятности гиперчувствительности, следует уведомлять пациентов о необходимости регулярного приема таблеток Кивекса и недопустимости перерывов.

Восстановление терапии абакавиром после установленной реакции гиперчувствительности практически у всех пациентов приводило к быстрому (на протяжении нескольких часов) появлению аналогичной реакции, при этом повторные симптомы гиперчувствительности обычно протекают более тяжело. Пациенты, у которых отмечалась гиперчувствительность к абакавиру, должны исключить из схемы лечения препарат Кивекса (и никогда не возвращаться к его приему), а также прочие препараты, которые содержат абакавир.


Противопоказания


Кивекса не применяют в терапии пациентов с непереносимостью абакавира, ламивудина или вспомогательных компонентов таблеток. В том числе препарат Кивекса противопоказан пациентам, в анамнезе которых есть указания на развитие гиперчувствительности при приеме препаратов, содержащих абакавир.

Таблетки Кивекса не применяют в лечении пациентов с сопутствующей умеренной или тяжелой формой недостаточности печени.


Беременность


В исследованиях на животных не выявлено негативного влияния препарата Кивекса на фертильность.

Исследования у человека ламивудина и абакавира ограничены, при принятии решения о терапии беременных женщин, в том числе для снижения вероятности вертикального заражения новорожденного ВИЧ, следует учитывать результаты исследования препарата Кивекса на животных.

В исследованиях абакавира сообщалось об эмбриотоксичности у крыс, однако данный эффект у кролей отсутствовал. Исследования ламивудина на животных показали увеличение ранней летальности эмбрионов у кролей, однако данный эффект у крыс не подтвердился. Необходимо учитывать, что ламивудин и абакавир могут угнетать репликацию ДНК, кроме того абакавир оказывал канцерогенное действие на моделях животных тканей, однако клинические значение этих данных не установлено.

Использование таблеток Кивекса при беременности оправдано исключительно в случаях, когда польза для матери превышает возможные риски. Результаты исследований на животных не могут дать точного прогноза у человека, однако следует учитывать вероятность ранней гибели эмбриона.

При монотерапии ламивудином (при выборке порядка 2000 пациентов с различными сроками беременности) не было отмечено увеличения риска врожденных патологий плода и фето- или неонатальных эффектов.

У пациентов с сопутствующим инфицированием гепатитом, которые получали ламивудин, возможен рецидив симптомов гепатита при отмене ламивудина.

В исследованиях нуклеозидных и нуклеотидных аналогов отмечалось повреждение митохондрий различного уровня, в частности при терапии беременных такими препаратами у некоторых новорожденных (ВИЧ-отрицательных) отмечалось нарушение функций митохондрий.

Абакавир проникает в грудное молоко. Не следует назначать таблетки Кивекса в период лактации, если избежать приема абакавира нельзя, следует поставить вопрос о завершении грудного вскармливания. Также вопрос об искусственном вскармливании следует решить с целью предупреждения заражения новорожденного (грудное вскармливание может быть причиной инфицирования новорожденного).


Лекарственное взаимодействие


Не отмечалось клинически значимых взаимодействий абакавира и ламивудина при комплексной терапии. Профиль взаимодействий препарата Кивекса аналогичен таковому при монотерапии абакавиром и ламивудином.

Возможно изменение экспозиции абакавира при приеме индукторов или ингибиторов уриндидифосфат-глюкуронилтрансферазы и алкогольдегидрогеназы.

Клиренс ламивудина может изменяться при сочетанном приеме с препаратами, угнетающими транспорт органических катионов (данный путь является основным в выведении ламивудина).

Абакавир и ламивудин частично метаболизируются при участии системы цитохрома Р450, при этом препарат Кивекса не изменяет активность данных ферментов.

Не следует принимать таблетки Кивекса сочетанно с прочими лекарственными препаратами, в состав которых входит ламивудин или абакавир.

Не следует использовать препарат Кивекса сочетанно с прочими аналогами цитидина, в том числе зальцитабином и эмтрицитабином.

Рекомендуется избегать одновременного использования препарата Кивекса с сульфаметоксазолом/триметопримом.

Только при постоянном контроле специалиста допускается одновременное использование ламивудина/абакавира с ко-тримоксазолом.

Кладрибин не следует назначать одновременно с ламивудином (в связи с вероятностью снижения эффективности кладрибина).


Передозировка


При передозировке препарата Кивекса увеличивается вероятность появления нежелательных эффектов, а также их выраженность.

При интоксикации препаратом Кивекса необходимо наблюдать за состоянием пациента и проводить поддерживающие и симптоматические мероприятия и терапию.

Ламивудин выводится при проведении гемодиализа, однако данный метод при передозировке недостаточно изучен. Данных о выведении абакавира путем гемодиализа нет.


Форма выпуска


Таблетки в оболочке Кивекса по 10 штук в блистерных пластинах (помещенных или не помещенных в алюминиевую упаковку), в картонной пачке 3 блистерные упаковки.

Таблетки в оболочке Кивекса по 30 штук в полимерных флаконах с крышками с механизмом защиты от детей, в картонной пачке 1 флакон.


Условия хранения


Кивекса хранят вдали от детей. Специфические условия для хранения таблеток Кивекса не требуются.

Срок годности 3 года.


Нозологическая классификация (МКБ-10)



Действующие вещества: 

абакавир, ламивудин

АТХ: 

J05A R02

Производитель: 

Glaxo Operations Uk

Дополнительная информация о производителе


Страна-производитель Великобритания.


Дополнительно


Пациенты должны учитывать, что применение антиретровирусной терапии не способствует уменьшению вероятности инфицирования других людей ВИЧ через кровь и половым путем. Следует придерживаться мер предосторожности для предупреждения заражения других людей.


Авторы

Инструкция составлена коллективом авторов и редакторов сайта Piluli. Список авторов справочника лекарств представлен на странице редакции сайта: Редакция сайта.



Внимание!
Описание препарата "Кивекса" на данной странице является упрощённой и дополненной версией официальной инструкции по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с утверждённой производителем аннотацией.
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
Количество просмотров: 966.