Верапамил
Латинское название:
Verapamilum
Химическое название
Альфа-[3-[[2-(3,4-Диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси- альфа-(1-метилэтил)бензолацетонитрил (в виде гидрохлорида)
Химическая формула:
C27H38N2O4
Характеристика
Гидрохлорид верапамила – кристаллический порошок белого цвета, растворимый в воде, метаноле и хлороформе.
Фармакологическое действие
Верапамил – гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое лекарственное вещество. Верапамил блокирует каналы кальция (активность реализуется с внутренней стороны клеточной мембраны), что приводит к снижению трансмембранного кальциевого тока. Отмечается взаимосвязь между степенью деполяризации мембраны и влиянием на неё верапамила – открытые кальциевые каналы деполяризованной мембраны более эффективно блокируются верапамилом (в сравнении с закрытыми каналами поляризованной мембраны). Отмечается некоторое сродство верапамила с альфа-адренорецепторами и натриевыми каналами. Применение вещества приводит к снижению сократимости и частоты водителя ритма синусного узла, а также скорости проведения в атриовентрикулярном узле, уменьшению атриовентрикулярной и синоатриальной проводимости. Верапамил расслабляет гладкомышечный слой сосудов (большее влияние отмечается в отношении артерий), способствует периферической вазодилатации и снижению общего периферического сопротивления и постнагрузки.
Верапамил усиливает перфузию миокарда, снижает диспропорцию снабжения и потребности миокарда в кислороде, приводит к регрессу гипертрофии левого желудочка, а также снижает артериальное давление. При вариантной стенокардии верапамил предупреждает появление спазма сосудов и оказывает спазмолитическое действие при уже развившемся спазме. При приеме верапамила у пациентов с гипертрофической неосложненной кардиомиопатией отмечается улучшение оттока крови из желудочков.
Верапамил способствует снижению частоты и выраженности головной боли сосудистого генеза. Прием препарата способствует снижению нервно-мышечной передачи у пациентов с псевдогипертрофической миопатией Дюшенна, а также удлиняет время восстановления после использования векурония.
Верапамил в ходе исследований in vitro блокировал фермент Р170 и частично снижал резистентность раковых клеток к химиотерапии.
Фармакокинетика
Порядка 90% принятой перорально дозы верапамила абсорбируется в ЖКТ с показателем биодоступности порядка 20–35% (низкая биодоступность ассоциирована с выраженным пресистемным метаболизмом в печени, при этом на фоне продолжительного лечения верапамилом биодоступность увеличивается).
Наивысшие уровни в плазме достигаются спустя 1–2 часа от приема верапамила в форме таблеток с моментальным высвобождением, порядка 5–7 часов при приеме в форме таблеток с модифицированным высвобождением и порядка 7–9 часов при приеме в форме капсул пролонгированного действия. До 90% верапамила в сыворотке связывается белками, превращается в печени с образованием норверапамила (вещество обладает схожим терапевтическим эффектом, однако его выраженность составляет порядка 20% таковой неизменного верапамила) и ряда других производных.
Время полувыведения при разовом приеме верапамила составляет порядка 2,8–7,4 часов и увеличивается до 4,5–12 часов при повторных приемах (что связано с насыщением ферментных систем).
При парентеральном (в вену) введении верапамила отмечается двухфазное выведение активного вещества с периодами полувыведения соответственно 4 минуты и 2–5 часов.
После внутривенного введения верапамила антиаритмический эффект развивается за 1–5 минут и длится до 2 часов, а гемодинамические эффекты развиваются за 3–5 минут и длятся до 10–20 минут. Эффект после перорального приема лекарственных форм с моментальным высвобождением длится до 8–10 часов, после приема форм с модифицированным высвобождением и пролонгированных форм – до 24 часов.
Экскретируется преимущественно мочевыделительной системой, с фекалиями выводится не более 16% принятой дозы. Отмечается проникновение верапамила в грудное молоко. Активное вещество проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены в родах. При быстром введении беременным верапамил может приводить к гипотензии у матери и дистрессу плода.
У пациентов, длительно принимающих верапамил, отмечается снижение клиренса и повышение биодоступности. У пациентов с нарушениями активности гепатобилиарной системы плазменный клиренс верапамила снижается на 70%, а период полувыведения увеличивается до 14–16 часов.
Показания к применению
Верапамил применяют в терапии пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией (исключая WPW-синдром), синусовой тахикардией, а также предсердной экстрасистолией, трепетанием и мерцанием предсердий.
Верапамил может назначаться пациентам со стенокардией (включая постинфарктную стенокардию, стенокардию Принцметала и стенокардию напряжения), гипертоническим кризом и артериальной гипертензией.
Верапамил может использоваться в терапии пациентов с гипертрофической кардиомиопатией и идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом.
Способ применения
Верапамил применяют в виде парентеральных и пероральных лекарственных форм.
Пероральное применение верапамила
Активное вещество в форме таблеток принимают перорально, дозу следует рассчитывать индивидуально. Следует запивать верапамил исключительно питьевой водой (строго запрещен прием верапамила с грейпфрутовым соком).
Пациентам взрослого возраста и подросткам с массой тела более 50 кг при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, фибрилляции и трепетании предсердий, а также ишемической болезни сердца рекомендуется прием 120–480 мг/сутки, которые следует разделить на 3–4 приема. Не следует назначать более 480 мг верапамила пациентам данной группы.
Пациентам при артериальной гипертензией рекомендуется назначать по 120–360 мг/сутки, которые делят на 3 приема.
Пациентам старшего дошкольного возраста разрешается назначение верапамила исключительно при нарушениях ритма сердца в дозе 80–120 мг/сутки, которые делят на 2–3 приема.
Пациентам 6–14 лет разрешается назначение верапамила исключительно при нарушениях ритма сердца в дозе 80–360 мг/сутки, которые делят на 2–4 приема.
При нарушениях активности почек допускается назначение верапамила в стандартных дозах, однако при постоянном контроле специалиста.
Пациентам со сниженной активностью гепатобилиарной системы допускается назначение верапамила в дозах, не превышающих 80–120 мг/сутки, которые делят на 2–3 приема (у пациентов данной группы возможно замедление метаболизма верапамила и повышение вероятности передозировки при приеме обычных доз).
Не следует принимать препараты верапамила в положении лежа.
Пациентам с инфарктом миокарда верапамил назначают не ранее чем спустя 7 дней от острого эпизода.
Пациентам, которые длительно получали верапамил, отмену активного вещества следует проводить постепенно.
Парентеральное применение верапамила
Активное вещество в форме раствора для инъекций вводят исключительно внутривенно медленно (время инъекции не менее 2 минут) при постоянном контроле состояния пациента, в том числе при контроле артериального давления и ЭКГ.
Пациентов с нестабильной формой стенокардии, которые получали парентеральную терапию верапамилом в качестве стартового лечения, следует как можно быстрее переводить на прием пероральных форм.
Пациентам взрослого возраста и подросткам с весом более 50 кг обычно рекомендуется введение 5 мг верапамила, при необходимости спустя 5–10 минут допускается введение повторной дозы активного вещества. В зависимости от показаний, после введения стартовой дозы верапамила допускается проведение длительной инфузии активного вещества в дозе 5–10 мг на протяжении 60 минут (для приготовления инфузионного раствора допускается использовать 5% глюкозу или 0,9% хлорид натрия). При введении внутривенно не следует превышать дозу 100 мг/сутки.
Пациентам с нарушениями активности гепатобилиарной системы верапамил следует вводить осторожно, корректируя дозу с учетом снижения метаболизма активного вещества у таких пациентов.
Пациентам младшего возраста при тахикардии, которая ассоциирована с недостаточностью сердца, верапамил вводят после предварительной дигитализации.
Новорожденным пациентам и детям до 1 года верапамил вводят только при отсутствии альтернативы и по жизненным показаниям в дозе 0,75–1 мг (при необходимости детям до 1 года дозу можно увеличить до 2 мг верапамила). Введение активного вещества прекращают, как только отмечается положительный клинический эффект.
Детям 1–5 лет допускается введение 2–3 мг верапамила. Введение активного вещества прекращают, как только отмечается положительный клинический эффект.
Детям 6–14 лет допускается введение 2–5 мг верапамила. Введение активного вещества прекращают, как только отмечается положительный клинический эффект.
Побочные действия
При использовании верапамила у некоторых пациентов регистрировалось появление нежелательных симптомов, в том числе:
- ССС: атриовентрикулярная блокада, гипотензия, брадикардия (в том числе синусовая брадикардия), сердечная недостаточность (преимущественно при использовании высоких доз верапамила).
- ЦНС: утомляемость, головокружение, заторможенность, головная боль, нервозность, слабость, сонливость.
- ЖКТ: диспепсия, тошнота, гиперплазия десен, увеличение активности трансаминаз печени, повышение уровня щелочной фосфатазы.
- Гиперчувствительность: крапивница, зуд и сыпь, синдром Стивенса – Джонсона, ангионевротический отек.
Кроме того, в единичных случаях на фоне терапии верапамилом у пациентов регистрировалось появление гиперемии лица, гинекомастии, периферических отеков и чрезмерной продукции пролактина. При парентеральном введении сообщалось о единичных случаях развития бронхоспазма.
Противопоказания
Верапамил не используют при гиперчувствительности.
Противопоказано назначение верапамила пациентам с низким артериальным давлением (при показателях систолического давления менее 90 мм рт.ст.), кардиогенным шоком, атриовентрикулярной блокадой (третьей и второй степени), выраженной брадикардией и хронической формой недостаточности сердца.
Верапамил противопоказан пациентам с острым инфарктом миокарда, а также недавно перенесенным инфарктом миокарда, осложненным гипотензией, брадикардией и недостаточностью левого желудочка.
Верапамил не используют в лечении пациентов с трепетанием и фибрилляцией предсердий, синоатриальной блокадой, синдромом слабости синусового узла (без имплантированного кардиостимулятора), а также синдромом Лауна – Ганонга – Левина или WPW-синдромом (без кардиостимулятора).
Противопоказано назначение верапамила пациентам с синдромом Морганьи – Адамса – Стокса, выраженным стенозом устья аорты и дигиталисной интоксикацией.
Необходима осторожность при использовании верапамила у пациентов с умеренной и слабо выраженной хронической формой недостаточности сердца, атриовентрикулярной блокадой первой степени и умеренной гипотензией.
Осторожность следует соблюдать при назначении верапамила пациентам с выраженной миопатией, а также сниженной функцией мочевыделительной или гепатобилиарной системы.
Внутривенное введение верапамила следует с осторожностью проводить пациентам с желудочковой тахикардией при широком комплексе QRS.
Особенности применения
В ходе двухлетних исследований верапамила на животных не было выявлено мутагенной и канцерогенной активности. В ходе исследований на крысах (при использовании доз, превышающих рекомендованные для человека в 6 раз) регистрировалось замедление роста плода и увеличение числа внутриутробной смерти плода. Запрещено применение верапамила в период лактации и беременности. Если женщина, принимающая верапамил, планирует беременность, следует подобрать более безопасную схему терапии в зависимости от показаний. При беременности следует отменить верапамил. При необходимости назначения верапамила при лактации следует завершить кормление грудью.
Пациенты с гипертрофической кардиомиопатией, сопровождающейся обструкцией левого желудочка, высоким давлением заклинивания в легочных капиллярах, ортопноэ, пароксизмальной ночной одышкой, а также нарушениями активности синусно-предсердного узла, должны с осторожностью использовать верапамил.
Постоянного контроля специалиста при использовании верапамила требуют пациенты с миопатией Дюшенна и значительными изменением активности печени (пациентам данных категорий может требоваться снижение разовой и суточной доз верапамила).
Верапамил может снижать концентрацию внимания и скорость реакции, что следует учитывать при назначении активного вещества пациентам, чья деятельность связана с управлением автомобиля или других небезопасных механизмов.
Взаимодействие с другими действующими веществами
Парентеральные формы верапамила несовместимы с инъекционными формами амфотерицина В, сульфаметоксазола, гидралазина и триметоприма, а также альбумином. Возможно выпадение осадка в парентеральных формах верапамила при рН среды выше 6,0.
Верапамил при одновременном применении повышает сывороточные уровни циклоспорина, дигоксина, карбамазепина и теофиллина, что может требовать коррекции дозы данных препаратов.
Отмечается снижение сывороточного уровня лития при сочетанном приеме с верапамилом.
Активное вещество при сочетанном использовании снижает выраженность антибактериального действия рифампицина и депримирующего эффекта фенобарбитала.
Верапамил при одновременном применении уменьшает клиренс метопролола и пропранолола, а также потенцирует эффекты миорелаксантов.
Отмечается снижение эффективности верапамила при сочетанном использовании с холекальциферолом, солями кальция, сульфинпиразоном, рифампицином и фенобарбиталом.
Отмечается повышение гипотензивного эффекта верапамила при сочетанном использовании с прочими антигипертензивными лекарственными веществами (в том числе диуретиками и вазодилататорами с различным механизмом действия), нейролептиками, тетрациклическими и трициклическими антидепрессантами.
Регистрировалось повышение антиангинального влияния верапамила при одновременном использовании с нитратами.
Одновременное применение верапамила с сердечными гликозидами, бета-адреноблокаторами, ингаляционными анестетиками и антиаритмическими препаратами IA класса приводило к взаимному усилению угнетающего влияния на атриовентрикулярную проводимость, автоматизм синоатриального узла и сократимость миокарда.
Возможно усиление текущего кровотечения при сочетанном приеме ацетилсалициловой кислоты с верапамилом.
При одновременном приеме циметидин повышает сывороточные уровни верапамила.
Передозировка
Прием завышенных доз верапамила в большинстве случаев сопровождается развитием брадикардии, артериальной гипотензии, кардиогенного шока, атриовентрикулярной блокады, асистолии и комы.
Специфический антидот – глюконат кальция (обычно показано введение 10–20 мл 10% препарата). При развитии атриовентрикулярной блокады и брадикардии допускается введение атропина, орципреналина или изопреналина. В случае развития гипотензии на фоне передозировки верапамила показано введение плазмозаменяющих растворов, норэпинефрина или допамина. Пациентам с симптомами недостаточности сердца на фоне интоксикации верапамилом вводят добутамин.
Условия хранения
В сухом месте, при комнатной температуре.
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Эссенциальная [первичная] гипертензия (I10)
Стенокардия с документально подтвержденным спазмом (I20.1)
Другие формы стенокардии (I20.8)
Первичная легочная гипертензия (I27.0)
Кардиомиопатия (I42)
Синдром преждевременного возбуждения (I45.6)
Наджелудочковая тахикардия (I47.1)
Фибрилляция и трепетание предсердий (I48)
Другая и неуточненная деполяризация (I49.4)
Вторичная гипертензия (I15)
Стенокардия [грудная жаба] (I20)
Нестабильная стенокардия (I20.0)
Острый инфаркт миокарда (I21)
Хроническая ишемическая болезнь сердца (I25)
Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда (I25.2)
Желудочковая тахикардия (I47.2)
Боль в области сердца (R07.2)
АТХ:
C08D A01